Estudio abierto en fase 1b/2 de binimetinib administrado en combinación con nivolumab o nivolumab más ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélite estable (MSE) con mutación RAS previamente tratado.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003464-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico con una combinación de medicamentos en investigación en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto en fase 1b/2 de binimetinib administrado en combinación con nivolumab o nivolumab más ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con microsatélite estable (MSE) con mutación RAS previamente tratado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer colorrectal metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer colorrectal metastásico con microsatélite estable (MSE) con mutación RAS previamente tratado.

CRITERIOS INCLUSIÓN Las pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el periodo de preselección:
1. Proporcionar un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado.
2. Ser hombres o mujeres de ¿18 años de edad en el momento de la firma del FCI de selección.
3. CCRm medible, confirmado histológicamente/citológicamente.
4. Mostrar disposición o capacidad para participar en el estudio.
5. Capacidad para proporcionar una cantidad suficiente (bloque tumoral o mínimo de 6 portaobjetos) de una muestra tumoral representativa (principal o metastásica, de archivo o nueva) para pruebas del laboratorio central del estado de la mutación RAS y MSE.
a. Si se facilita una muestra de tejido fresca, se requiere una muestra de sangre.
6. Haber recibido no más de 2 líneas de tratamiento previas (el tratamiento de mantenimiento administrado en el escenario metastásico no se considerará un régimen separado). Por lo general, los tratamientos separados por un acontecimiento de progresión se consideran pautas distintas.
7. Ausencia de contraindicaciones conocidas al tratamiento del estudio.

Criterios de selección de la selección
Los pacientes deberán cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para poder inscribirse en el estudio:
1. Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión preselección.
2. Proporcionar un FCI de preselección firmado y fechado personalmente.
3. CCRm categorizado como MSE mediante la reacción de las cadenas de polimerasa (RCP) según un ensayo local en cualquier momento antes de la selección o por el laboratorio central.
4. Mutación RAS según ensayo local en cualquier momento antes de la selección o por el laboratorio central.
5. Haber recibido al menos una línea previa de tratamiento y cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
a. no eran capaces de tolerar el régimen previo de primera línea
b. experimentó progresión de la enfermedad durante o con posterioridad al régimen previo de primera línea para enfermedad metastásica
c. progresión durante o dentro de los 3 meses desde la finalización de la quimioterapia adyuvante
Nota: Por lo general, los tratamientos separados por un acontecimiento de progresión se consideran pautas distintas.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1
7. Las pacientes son posmenopáusicas desde hace, al menos, 1 año, son quirúrgicamente estériles desde hace, al menos, 6 semanas; si una paciente está en edad fértil, debe aceptar seguir las instrucciones para el empleo de métodos anticonceptivos aceptables o altamente eficaces durante el tiempo que dure el tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio con nivolumab (es decir, 30 días [duración del ciclo de ovulación] más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente 5 semividas).
8. Los pacientes varones que no sean estériles y que sean sexualmente activos con parejas de sexo femenino en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de uso de métodos anticonceptivos aceptables o altamente eficaces durante el tiempo que dure el tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio con nivolumab (es decir, 90 días [duración de la producción de esperma] más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación se somete a aproximadamente 5 semividas) (Sección 5.3).
9. Función renal y de la médula ósea adecuadas medidas mediante los siguientes valores analíticos de selección:
a. Leucocitos (LEU) ¿2000/µl
b. Neutrófilos ¿1500/µl
c. Plaquetas ¿100 ×103/µl
d. Hemoglobina ¿9,0 g/dl
e. Creatinina sérica 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de la creatinina calculado >50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
10. Función hepática adecuada caracterizada por los siguientes valores analíticos de selección:
a. Bilirrubina sérica total ¿1,5 veces el LSN y <2 mg/dl
Nota: Los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total >1,5 veces el LSN serán admitidos si su nivel de bilirrubina indirecta es ¿1,5 veces el LSN.
b. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ¿2,5 veces el LSN, o ¿5 veces el LSN en presencia de metástasis hepática
11. Función cardiaca adecuada, según el siguiente criterio:
a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ¿50 % o por encima del valor normal de la institución, según se determine mediante una ventriculografía o un ecocardiograma
b. Intervalo QTcF ¿480 ms (preferiblemente la media de 3 electrocardiogramas [ECG])
12. Predisposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, incluidas exploraciones por tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión preselección
1. Tto. previo con cualq. inhibidor de MEK.
2. Tto. previo con antic. anti-muerte programada (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno-4 asociado al linf. T citotóxico (CTLA-4), o cualq. otro antic. o fárm. dirigido específ. a la coestim. de los linf. T o a las vías de control.
3. Cualq. lesión no tratada del sist. nerv. central (SNC). Sin embargo, los pac. son aptos si: a) todas las lesiones del SNC conocidas han sido tratadas con radiot. o cirugía, y b) los pac. permanecieron sin evidencia de progr. de la enf. del SNC ¿4 sem. después del tto., y c) los pac. no reciben tto. con corticost. durante ¿3 sem.
4. Pac. con una enf. autoinm. activa, supuesta o conocida. Se permite la inclusión de pac. con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroid. que solo necesita hormonot. restitutiva, trast. cutáneos (vitíligo, la psoriasis o la alopecia) q no requieran un tto. sistém. o las afecc. q no se prevé que reaparezcan sin un desencadenante externo.
5. Obstrucción intest. parcial o completa.
6. Alt. de la fón gastrointestinal o enf. q podría alterar de forma signific. la abs. de binimetinib (p. ej., enf. ulcerativas, vómitos incontrolados, sínd. de mala abs., resección del intest. delgado con dism. de la abs. intest.) o diarrea inicial de grado ¿1.
7. Antec. conocidos de oclusión de la vena retiniana (RVO).
8. Neoplasia maligna simultánea o previa dentro de los 5 años de la entrada en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello del útero u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente
9. Anteced. conocido de sínd. de Gilbert.
10. Enf. médica grave no controlada.
11. Enf. psiquiát. q inhibe el cumplim. del protocolo o la validez del consent. inform.
12. Muj. embarazadas o en período de lactancia.
13. Anteced. de reacciones de hipersens. graves a anticuerpos monoclonales (Acm).
14. Anteced. de alergia o intolerancia (AA inaceptables) a los comp. del fármaco del estudio o inf. q contienen polisorbato-80.

Criterios de exclusión de la selección
1. Los pac. no deben cumplir ninguno de los sig. criterios de excl. antes de la selección.
2. Tto. con inmunodep. sistém. (incluidos, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antag. del factor de necrosis tumoral [antiTNF]) en las 2 sem. previas al primer día de tto. del estudio.
a. El uso de corticost. inhalados y mineralocort. (p. ej., fludrocortisona) y esteroides tópicos está permitido. Los pac. que han recibido inmunosup. sistém. agudos y/o de dosis baja (p. ej., una dosis puntual de dexametasona para nauseas o uso crónico de ¿10 mg/día de prednisona o corticost. de dosis equiv.) pueden inscrib. en el estudio después de comentarlo con el supervisor médico del promotor y que lo apruebe.
3. Alt. de la función gastroint. o enf. q podría alterar de forma signif. la abs. de binimetinib (p. ej., enf. ulcerativas, vómitos incontrolados, sínd. de mala abs., resección del intest. delg. con dism. de la abs. int.) o diarrea inicial de grado ¿1.
4. Antec. de acont. tromboemb. o cerebrov. ¿6 meses antes del inicio del tto. del estudio, incluidos ataques isquém. trans., acc. cerebrovasc., trombosis venosa prof. o embolia pulm.
5. Hipert. no controlada, definida como presión art. sist. persistente ¿150 mmHg o presión art. diastólica ¿100 mmHg a pesar del tto. actual.
6. Trast. neurom. simultáneo asociado al potencial de creat. cinasa (CC) elevada (p. ej., miopatías inflam., distrofia musc., esclerosis lateral amiot., atrofia musc. espinal).
7. Anteced. de evidencia simult. de RVO o factores de riesgo actuales para RVO (p. ej., glaucoma no controlado o hipert. ocular, antec. de hipervisc. o sínd. de hipercoagul.).
8. Cardiop. clínic. signif., incluida, entre otras, cualq. de las siguientes:
a. Insuf. card. congest. que requiera tto. (New York Heart Association grado ¿ 2).
b. Fibr. auric. clínicamente signif. y no controlada.
c. Anteced. de sínd. coronarios agudos, incluido infarto de mioc., angina inestable, colocación de injerto de derivación de la arteria coronaria, angiopl. coronaria o colocación de stent <6 meses antes de la selección.
d. Insuf. card. crónica sintom., antec. o sufrir actualmente arrit. cardiaca clínic. significativa y/o anomalía en la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fib. auric. controlada y taq. supravent. paroxísmica.
9. Tox. residual de grado ¿2 según los CTCAE por cualq. tto. antineop., con la excepción de alopecia de grado 2 o neuropatía de grado 2.
10. Antec. conocidos de prueba posit. para el virus de la inmunod. hum. (VIH) o sínd.de inmunodef. adq. (SIDA). NOTA: Las pruebas del VIH se deben realizar en los centros en los que sea obligatorio a nivel local.
11. Cualq. resultado positivo para el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C que indique una inf. aguda o crónica, y/o virus detectable.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1b:
o Incidencia de toxicidades limitadoras de la dosis (TLD) provocadas por binimetinib en combinación con nivolumab
o Incidencia de TLD provocadas por binimetinib en combinación con nivolumab más ipilimumab

Fase 2:
Tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase 1b solo:
TRO según RECIST v1.1
Ambas fases:
¿ Duración de la respuesta (DR) per RECIST v1.1
¿ Tasa de respuesta completa (RC) según RECIST v1.1
¿ Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) clasificados según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE del NCI]) v4.03, y cambios en los parámetros analíticos clínicos
¿ Concentraciones plasmáticas dispersas para binimetinib.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1b:
o Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de binimetinib administrado en combinación con nivolumab
o Determinar la DMT y la DRF2 de binimetinib administrada en combinación con nivolumab más ipilimumab

Fase 2:
Evaluar la actividad antitumoral preliminar de las combinaciones de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 1b solo:
Evaluar la actividad antitumoral preliminar de las combinaciones de tratamiento basadas en RECIST versión 1.1
Ambas fases:
Caracterizar el perfil de seguridad de las combinaciones de tratamiento
Caracterizar la farmacocinética (FC) de binimetinib en ambas combinaciones de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase 1b:
El supervisor médico del promotor y los investig. se reunirán para evaluar clínic. los datos disponibles de la cohorte de dosis, en cada nivel de dosis una vez que los 3 primeros pac. evaluables hayan completado el Ciclo 1. Se llevará a cabo una reunión de fin de la cohorte entre el supervisor méd. del prom. y los investig. después de que el últ. pac. de cada cohorte haya completado al menos 1 ciclo de tto. (28 días) para una eval. cuidadosa de los AEs antes de escalar a la sig. dosis.
Fase 2:
Además de las eval. de fin de estudio, las reuniones de seguridad entre el supervisor méd. del prom. y los investig. se programarán periód. durante la Fase 2 del estudio para revisar los datos de seg. de los pac. en curso y los pac. q están siendo monit. durante el período de seg.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Además de las evaluaciones de fin de estudio, se programarán periódicamente reuniones de seguridad entre el Medical Monitor del Sponsor y los investigadores durante la fase 2 del estudio para revisar los datos de seguridad para los pacientes ongoing y para los pacientes que han sido monitorizados durante el periodo de seguimiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 21/12/2017. FECHA DICTAMEN 07/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/01/2018. FECHA INICIO REAL 24/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Array BioPharma Inc. DOMICILIO PROMOTOR 3200 Walnut Street CO 80301 Boulder. PERSONA DE CONTACTO Array BioPharma Inc. - Margaret Vargo. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb Company , Array Biopharma Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 24/01/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BINIMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Binimetinib. CÓDIGO MEK162. DETALLE Patient may continue receiving study drug as long as none of the treatment discontinuation criteria are met (until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, initiation of subsequent anticancer therapy or death). PRINCIPIOS ACTIVOS BINIMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo. DETALLE Patient may continue receiving study drug as long as none of the treatment discontinuation criteria are met (until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, initiation of subsequent anticancer therapy or death). PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Ipilimumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Yervoy. DETALLE Patient may continue receiving study drug as long as none of the treatment discontinuation criteria are met (until disease progression, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, initiation of subsequent anticancer therapy or death). PRINCIPIOS ACTIVOS Ipilimumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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