Ensayo clínico abierto aleatorizado para comparar la eficacia de dos secuencias de tratamiento: STZ-5FU seguido de everolimus o everolimus seguido de STZ-5FU.

Fecha: 2014-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000726-66.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico abierto aleatorizado para comparar la eficacia de dos secuencias de tratamiento: STZ-5FU seguido de everolimus o everolimus seguido de STZ-5FU.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de everolimus seguido de quimioterapia con STZ-5FU tras la progresión o la secuencia invertida, quimioterapia con STZ-5FU seguida de everolimus tras la progresión, en tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) avanzados y progresivos (estudio SEQTOR).

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Avanzados.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. ? Pacientes adultos de ? 18 años de edad.
2. ? Diagnóstico comprobado histológicamente de TNE pancreático avanzado, no resecable o metastásico.
3. ? Confirmación documentada de TNE pancreático G1 o G2 según el sistema de clasificación de la ENETS:
? G1: <2 mitosis por 2 mm2 y/o índice de Ki-67 ? 2 %
? G2: 2?20 mitosis por 2 mm2 y/o índice de Ki-67 > 2 % y ? 20 %
4. ? Pacientes de quienes se disponga de un bloque de tumor primario o metástasis incluido en parafina que se envíe por mensajería (Sección 7.2.10). El paciente deberá otorgar su consentimiento para que se utilice en futuras investigaciones.
5. ? Antes de su inclusión en el estudio, los pacientes deben presentar una progresión de la enfermedad comprobada radiológicamente en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Si el paciente ha recibido un tratamiento antitumoral durante los 12 meses anteriores, debe tener documentación radiológica de la progresión de la enfermedad mientras recibía el tratamiento antitumoral o después de recibirlo. También se podrá incluir a pacientes sin tratamiento previo si, en opinión del investigador, necesitan tratamiento activo con quimioterapia o con everolimus.
6. ? Antes de iniciar el segundo tratamiento en secuencia, los pacientes deben presentar una progresión documentada de la enfermedad conforme a RECIST 1.0 (evaluación local) mientras recibían tratamiento antitumoral o en caso de toxicidad causada por el primer período de tratamiento.
7. ? Puntuación del estado funcional en la escala ECOG de 0 - 2.
8. ? Esperanza de vida > 12 meses.
9. ? Presencia de enfermedad medible conforme a los criterios RECIST 1.0, documentada con una exploración por tomografía computarizada (TC) trifásica o con una evaluación radiológica por resonancia magnética (RM) de fase múltiple.
10. ? Se permite el tratamiento previo con análogos de somatostatina (SS). Solo los pacientes con un síndrome funcional activo en el momento de la inclusión podrán continuar recibiendo análogos de SS durante el estudio.
11. ? Función adecuada de la médula ósea, demostrada por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l, plaquetas > 100 x 109/l, hemoglobina > 9 g/dl.
12. ? Función hepática adecuada, demostrada por: bilirrubina sérica ? 2,0 mg/dl, razón normalizada internacional (RNI) ? 2, ALT y AST ? 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (? 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
13. ? Función renal adecuada, demostrada por: creatinina sérica < 1,5 x LSN.
14. ? Colesterol sérico en ayunas < 300 mg/dl o < 7,75 mmol/l y triglicéridos en ayunas < 2,5 x LSN. Si se sobrepasa uno de los umbrales o ambos, solo se podrá incluir al paciente después de que inicie un tratamiento con un fármaco hipolipemiante adecuado.
15. ? Las mujeres potencialmente fértiles deberán tener una prueba de embarazo con resultado negativo en los 14 días anteriores a la inscripción y/o o someterse a una prueba de embarazo en orina 48 horas antes de la administración del primer tratamiento del estudio.
16. ? Consentimiento informado por escrito obtenido conforme a la normativa local.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. ? Pacientes con tumor neuroendocrino pancreático poco diferenciado; esto es, TNEP G3 según el sistema de clasificación de la ENETS:
? G3: 21 o más mitosis por 2 mm2 y/o índice de Ki-67 > 20 %
2. ? Tratamiento anterior con quimioterapia y/o inhibidores de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus) o inhibidores de la tirosina quinasa (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, regerafenib).
3. ? Inmunoterapia o radioterapia en las 4 semanas anteriores a la entrada del paciente en el estudio.
4. ? Embolización de la arteria hepática en los últimos 6 meses (1 mes si existen otras áreas de enfermedad medible) o crioablación/ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas en los 2 meses antes de la inscripción.
5. ? Tratamiento anterior con terapia radionucleídica de receptores peptídicos (Peptide-Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) en los últimos 6 meses y/o sin progresión después de la PRRT.
6. ? Diabetes mellitus incontrolada, definida como: glucosa sérica en ayunas > 1,5 x LSN.
7. ? Pacientes con cualquier patología médica grave y/o incontrolada, como:
a. ? angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ocurrido ? 6 meses antes de la aleatorización, arritmia cardíaca grave e incontrolada,
b. ? infección grave activa o incontrolada,
c. ? no se permite la insuficiencia hepática grave (Child Pugh C); la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B y A) requiere una dosis reducida de everolimus (5 mg y 7,5 mg al día, respectivamente). Los pacientes positivos para HBV-DNA y/o HBsAg en el momento de la selección deberán recibir tratamiento profiláctico.
d. ? reducción importante de la función pulmonar (espirometría y capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide, DLCO) de 50 % o menos de lo normal, y saturación de O2 del 88 % o menos en reposo en la cámara de aire),
e. ? diátesis sangrante activa
8. ? Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) en los 5 días inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento (se puede ver una lista de interacciones farmacológicas clínicamente significativas en la Sección 6. Medicación concomitante).
9. ? Pacientes en tratamiento crónico con corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores.
10. ? Pacientes de quienes se sabe que son seropositivos para VIH.
11. ? Intolerancia o hipersensibilidad conocidas a everolimus o sus excipientes o a otros análogos de rapamicina. Los pacientes con problemas poco frecuentes de intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben recibir este medicamento.
12. ? Intolerancia o hipersensibilidad conocidas a 5FU o a STZ o a sus excipientes.
13. ? La participación en cualquier otro ensayo clínico o el tratamiento concomitante con cualquier otro fármaco en fase de investigación.
14. ? No se permite ninguna otra neoplasia maligna anterior ni concurrente, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células escamosas o basocelular tratado adecuadamente, cualquier otro cáncer in situ tratado adecuadamente o cualquier otro cáncer sufrido por el paciente y del que haya estado libre durante ? 3 años.
15. ? Mujeres embarazadas o lactantes o adultos fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos. Si se emplean métodos anticonceptivos de barrera, los dos sexos deberán continuar utilizándolos durante todo el ensayo y hasta 8 semanas después de finalizar el tratamiento.
16. ? Por razones administrativas (seguros) no se permiten pacientes de ? 95 años.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de supervivencia sin segunda progresión, definida como: SSP del curso 1 + intervalo entre tratamientos + SSP del curso 2, donde SSP1 representa la supervivencia sin progresión del curso 1 y SSP2 la supervivencia sin progresión del curso 2.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Cociente de riesgos instantáneos (hazard rate HR) de supervivencia hasta segunda progresión (SSP del curso 1 + intervalo entre tratamiento + SSP curso 2)
2. Tiempo hasta primera progresión de STZ-5FU y everolimus 10mg/día o la secuencia inversa en TNEP avanzados.
3. Tiempo hasta segunda progresión de STZ-5FU y everolimus 10mg/día o la secuencia inversa en TNEP avanzados.
4. Tiempo desde primera progresión hasta segunda progresión de STZ-5FU y everolimus 10mg/día o la secuencia inversa en TNEP avanzados.
5. Ratio de respuesta de STZ-5FU y everolimus 10mg/día o la secuencia inversa en TNEP avanzados.
6. Resultado de Calidad de Vida
7. Niveles CgA
8. Correlación entre los cuatro criterios de supervivencia hasta segunda progresión (RECIST 1.0, RECIST 1.1, compuesto RECIST 1.0 y RECIST 1.1 compuesto) y variables Kendall tau.
9. Supervivencia global (SG) de pacientes en tratamiento con la combinación de STZ-5FU seguido de Everolimus 10 mg/día hasta progresión o la secuencia inversa, en el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) avanzados.
10. Número de acontecimientos adversos, reuniones de dosis, y dosis total administrada en pacientes tratados con STZ-5FU seguido de everolimus 10 mg/día o la secuencia inversa, en TNEP avanzados.
11.Ratio de coste-eficacia incremental (RCEI) del diferencial de costes incurrimos por cada brazo de tratamiento (A y B): RCEI = (Brazo A costes ? Brazo B costes)/(Brazo A SSP2 ? Brazo B SSP2).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de la quimioterapia con la combinación STZ-5FU seguida de 10 mg/día de everolimus tras la progresión frente a la secuencia invertida en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) avanzados en cuanto a la tasa de pacientes con supervivencia sin segunda progresión a las 84 semanas de tratamiento, evaluada por el investigador local utilizando los criterios RECIST 1.0.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Describir eficacia de dos secuencias de tratamiento, STZ-5FU y everolimus, como cociente de riesgos instantáneos de variable continua
? Determinar si supervivencia global se modifica con administración inicial de un tratamiento u otro, tras progresión
? Comparar actividad clínica de tratamientos con STZ-5FU y everolimus administrados en primer o segundo lugar, en cuanto al tiempo hasta primera y segunda progresión, tasa de respuesta (TR) y la respuesta bioquímica precoz (niveles de CgA a las 4semanas), calidad de vida y relación coste/eficacia de cada secuencia, e investigar los criterios para medir supervivencia sin progresión que mejor correlación guarda con supervivencia global
? Comparar seguridad y tolerabilidad de tratamientos STZ-5FU y everolimus administrados uno u otro en primer lugar tras la progresión
? Comparar relación coste/eficacia de tratamientos STZ-5FU y everolimus, administrados uno u otro en primer lugar tras la progresión.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN UVUP (última visita último paciente).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. UVUP (última visita último paciente)
2. Primera visita del segundo tratamiento
3. UVUP (última visita último paciente)
4. UVUP (última visita último paciente)
5. Cada 12 semanas
6. Basal, hasta progresión y 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio
7. Basal y a las 4 semanas de comenzar el tratamiento
8. En cada valoración tumoral (cada 12 semanas)
9. UVUP (última visita último paciente)
10. En cada ciclo
11. UVUP (última visita último paciente).

JUSTIFICACION Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (TNE-WD) tienen un crecimiento lento y un comportamiento relativamente indolente. El tratamiento estandar actual de este tipo de tumores es STZ-5FU (Guía europea de ENETS Neuroendocrinology 2012).
Recientemente se ha demostrado que el inhibidor mTOR, everolimus, reduce la progresión libre de enfermedad (PFS) de pacientes con TNE pancreático avanzado y en progresión con una mediana de 11 meses y un tasa baja de acontecimientos adversos serios (estudio RADIANT-3 mediana de 11 meses). Este efecto se ha observado con una dosis de 10mg/día de everolimus comparado con placebo. Este estudio se ha diseñado para conocer qué secuencia de tratamiento con everolimus da mejores resultados: si administrado antes o después de la quimioterapia paliativa estándar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/07/2014. FECHA DICTAMEN 12/08/2015. FECHA INICIO PREVISTA 31/07/2014. FECHA INICIO REAL 22/01/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE). DOMICILIO PROMOTOR C/ Velázquez, 7 - 3º 28001 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE) - Trial Lead Coordinator. TELÉFONO +34 93 2134478. FAX +34 93 2134478. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL DE MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MADRID. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología. FECHA ACTIVACIÓN 24/11/2015.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: 5 FLUOROURACIL , 5-FLOUROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 84 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS 5 FLUOROURACIL , 5-FLOUROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: EVEROLIMUS

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 84 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS EVEROLIMUS. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: STREPTOZOCIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 84 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS STREPTOZOCIN. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.