Un estudio abierto de fase II para investigar la eficacia y la seguridad de domatinostat en combinación con avelumab en pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado irresecable/metastásico en progresión con terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1: el estudio MERKLIN 2.

Fecha: 2020-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004788-30.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO El propósito del estudio de investigación es determinar si domatinostat en combinación con avelumab podrá retrasar o prevenir el empeoramiento de la enfermedad en pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado no resecable / metastásico que continúa creciendo después de anti-PD- (L) anterior 1 terapia con anticuerpos. Además, se evaluará la seguridad de la combinación durante la realización del estudio.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio abierto de fase II para investigar la eficacia y la seguridad de domatinostat en combinación con avelumab en pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado irresecable/metastásico en progresión con terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1: el estudio MERKLIN 2.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma metastásico no resecable de células de Merkel que continúa creciendo después del temblor con la terapia con anticuerpos anti-PD- (L) 1.

INDICACIÓN CIENTÍFICA pacientes con carcinoma de células de Merkel avanzado irresecable/metastásico en progresión con terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ¿ 18 años (al firmar el ICF), mental y físicamente en disposición y voluntad de proporcionar su consentimiento informado para la participación en el estudio.
2. Carcinoma de Células de Merkel histológicamente confirmado (MCC).
3. Estado de rendimiento ECOG ¿ 1.
4. CCM en una fase III avanzada, no resecable, o fase IV metastásica (incluyendo pacientes que han rechazado la resección quirúrgica o no son elegibles para dicha resección quirúrgica).
[Nota: los pacientes con progresión de la enfermedad (PD) con resección quirúrgica post-R0 PD y monoterapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 adyuvante durante al menos 12 semanas serán elegibles siempre que se cumpla el Criterio de Inclusión nº 6]
5. RECIST v1.1 enfermedad evaluable.
6. En progresión con monoterapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 en las últimas 12 semanas antes de la primera administración planeada de medicación del estudio, que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:
¿ Criterios de Radiología:
- Detección de nuevas lesiones o
- Un incremento de al menos 20% de la suma de los diámetros; además, la suma debe asimismo demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
¿ En caso de tumor locorregional no resecable no medible mediante escáner, se permitirá su evaluación con un calibre: una única lesión no radiada/no tratada debe tener un diámetro de > 10 mm, un incremento de al menos 20% del diámetro y un aumento absoluto de al menos 5 mm.
¿ Biopsia de nuevas lesiones y confirmación histológica de PD en caso de progresión durante el tratamiento adyuvante con anti-PD-(L)1.
7. Confirmación de PD no antes de 4 semanas después de la evaluación inicial de PD en terapia anti-PD-(L)1 anterior.
[Nota: El escáner de confirmación puede ser el escáner de valor inicial para este estudio, si es evaluable para RECIST v1.1 y puede realizarse durante la fase de selección]
8. Tratamiento previo con monoterapia de avelumab (cohorte 1) o cualquier monoterapia con anticuerpos anti-PD-1 (cohorte 2) , cumpliendo los siguientes criterios de exposición mínima:
¿ Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 2 semanas Q2W: al menos 6 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del medicamento del estudio.
¿ Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 3 semanas Q3W: al menos 4 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del fármaco del estudio.
¿ Terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1 cada 4 semanas Q4W: al menos 3 administraciones en los últimos 6 meses, última dosis en los 3 meses anteriores a la primera administración planeada del medicamento del estudio.
9. Los pacientes deben haber sido tratados con una terapia de anticuerpos anti-PD-(L)1 como la más reciente terapia anti-neoplásica sistémica
10. Los pacientes deben haber sido tratados con dosis aprobadas y programas de avelumab o anticuerpos anti-PD-1. En el caso de los anticuerpos anti-PD-1 en investigación, los pacientes deben haber sido tratados con el programa y dosis de fase 2 recomendados.
11. Los pacientes con metástasis en el cerebro o el sistema nervioso central serán elegibles si son asintomáticos, han sido tratados con cirugía, han recibido radioterapia en todo el cerebro o estereotáctica, son clínicamente estables (durante un periodo de al menos 2 meses antes de firmar el ICF) y no requieren una terapia continuada con esteroides.
[Nota: los pacientes con carcinomatosis leptomeníngea deben ser excluidos]
12. El CCM localmente avanzado/no resecable no debe ser elegible para terapia con radiación debido al tratamiento con radiación anterior acumulativo, la opinión del oncólogo de radiación de que es improbable que el tumor responda a la terapia o porque el tratamiento de radiación esté contraindicado por otros motivos (por ej. la ubicación del tumor).
13. Las pacientes en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo con orina o suero antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio, y deben utilizar métodos contraceptivos, según requiere el protocolo del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Historial de reacciones adversas graves relacionadas con la terapia con anti-PD-(L)1 que impida nuevos tratamientos con avelumab:
- Pneumonitis: Grado 3 o 4, o Grado 2 recurrente
- Hepatitis: AST o ALT más de 5 veces el límite superior normal o bilirrubina total más de 3 veces el límite superior normal
- Colitis/diarrea: Grado 4 o Grado 3 recurrente
- Nefritis y disfunción renal: creatinina sérica más de 6 veces el límite superior normal
- Cualquier otra reacción adversa de naturaleza inmune resultante en una amenaza vital para el paciente (excluyendo endocrinopatías) o reacciones relacionadas con la infusión de Grado 3 o 4.
2. Más de una línea de terapia anti-neoplásica sistémica anterior además de la monoterapia con anticuerpos anti-PD-(L)1.
3. Terapia de radiación paliativa de lesiones individuales en las 2 semanas antes de la administración planeada del medicamento del estudio.

4. Los pacientes que participen actualmente o hayan participado en un estudio clínico en el que la última administración del producto medicinal en investigación se produjo en las 2 semanas anteriores al consentir la participación en el estudio (es decir, firmar el ICF).
5. No completamente recuperado (¿ Grado 1) de toxicidades y/o complicaciones por intervención quirúrgica o por terapias anti-cáncer anteriores (excluyendo alopecia, fatiga o disfunción endocrina en terapia de sustitución), según criterio del investigador.
6. Historial o evidencia actual de alergias o hipersensibilidad relevantes clínicamente, incluyendo intolerancias conocidas o sospechadas atribuidas a domatinostat o avelumab o a componentes de los comprimidos de domatinostat o la infusión de avelumab, incluyendo reacciones graves de hipersensibilidad (Grado ¿ 3) a anticuerpos monoclonales.
7. Función inadecuada de los órganos, definida mediante los siguientes parámetros de laboratorio:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1500/µl.
¿ Hemoglobina (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5.6 mmol/L), se puede haber recibido de transfusiones.
¿ Recuento de plaquetas < 100.000/µl.
¿ Creatinina sérica > 1.5 x ULN o eGFR < 60 mL/min (según la fórmula de Cockroft-Gault).
¿ ALT o AST > 1.5 x ULN.
¿ Bilirrubina sérica total > 1.5 x ULN.
8. Cualquier condición médica que requiera un tratamiento sistémico continuo con corticoesteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalentes) u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ej. metotrexato, azatioprina, interferones, micofenolato, agentes anti-TNF y otros) en las 2 semanas anteriores a consentir participar en el estudio (es decir, firmar el ICF), excepto en los casos siguientes: inyección (por ej. inyección intra-articular)/aplicación de esteroides local, tópica, inhalada, intranasal, o dosis únicas de corticoesteroides sistémicos como premedicación/prevención ante reacciones de hipersensibilidad (por ej. premedicación para escáner CT).
9. Cualquier afección gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de domatinostat, caracterizada por la mala absorción o la incapacidad para tragar los comprimidos, a juicio del investigador.
10. Cualquier infección actual o crónica, trastorno de inmunodeficiencia o trastorno autoinmune actual o crónico, conocido o sospechado, que requiera tratamiento sistémico y/o que pueda empeorar al recibir un agente inmunoestimulante (por ejemplo leucemina linfocítica crónica (CLL) o trasplante alogénico de células madre).

11. Historial de otras neoplasias hematológicas o sólidas primarias que recibieron o requieren cualquier forma de tratamiento anti-cáncer sistémico activo (como pueda ser, sin limitarse a, terapia hormonal anti-cáncer, inmunoterapia o terapia dirigida) en los 12 meses anteriores a consentir su participación en el estudio.
12. Ha recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a consentir su participación en el estudio.
13. Embarazo o lactancia.
14. Condiciones que requieran terapia anti-arrítmica sistémica que se sabe prolonga el intervalo QT/QTc, pacientes con intervalo QTcF >480 mseg en al menos 2 ECG independientes y consecutivos durante la selección, o un historial médico de Síndrome de QT largo.
15. Afecciones cardiovasculares y/o tromboembólicas clínicamente significativas (es decir, activas):
¿ Accidente vascular cerebral o embolia.
¿ Hipertensión no controlada.
¿ Insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV NYHA (New York Heart Association)).
¿ Arritmia cardiaca grave que requiera medicación (puede incluirse a pacientes en estado de post-implantación de marcapasos y/o desfibrilador).
¿ Afección cardiaca valvular sintomática isquémica o grave
¿ Angina de pecho inestable o un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la firma del ICF.
16. Los pacientes con VIH detectado, hepatitis B activa aguda o crónica (definidos como títulos positivos para HBsAg, anti-HBc-IgM o DNA) o Hepatitis C (HCV RNA si el test de selección de anticuerpos anti-HCV es positivo).

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta objetiva (ORR.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración principal:
¿ Tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como el porcentaje de pacientes con confirmación de CR o PR según RECIST v1.1.
Criterios de valoración secundarios:
¿ Tasa de respuesta duradera (DRR), definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta RECIST v.1.1 con una duración de ¿ 6 meses.
¿ Duración de respuesta (DoR), definida como el tiempo transcurrido entre una respuesta inicial objetiva (CR o PR) según RECIST v1.1 y la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier causa.
¿ Tasa de control de enfermedad (DCR), definida como la proporción de pacientes con bien una respuesta objetiva (CR, PR) o bien una enfermedad estable (SD) según RECIST v1.1.
¿ Tasa de control de enfermedad duradera (dDCR), definida como el porcentaje de pacientes con un control de enfermedad RECIST v1.1 de una duración de ¿ 6 meses.
¿ Mejor respuesta general (BOR), definida como la mejor respuesta (PD, SD, PR, CR) según RECIST v1.1 en el transcurso de la participación de un paciente en el estudio, evaluada por espacio de hasta 2 años.
¿ Supervivencia sin progresión (PFS), definida como el tiempo transcurrido entre la primera dosis (Día +1) y la fecha de PD o fallecimiento por cualquier causa (lo que suceda primero).
¿ La tasa PFS, definida como el porcentaje de pacientes sin PD a los 6 y 12 meses de la primera administración del fármaco de estudio.
¿ Supervivencia general (OS), definida como el tiempo transcurrido entre la primera administración del medicamento del estudio hasta el fallecimiento por cualquier causa.
¿ Tasa OS, definida como el porcentaje de pacientes vivos a los 6 y 12 meses de la primera administración del fármaco de estudio.
¿ Seguridad y Tolerabilidad del medicamento del estudio (determinadas por el número, frecuencia, duración y gravedad de AE usando CTCAE v5.0, examen físico, pruebas de laboratorio, constantes vitales y ECG).
¿ Calidad de vida relacionada con la salud (HrQoL).
¿ Farmacocinética de domatinostat y avelumab.
¿ Anticuerpos anti-fármaco de avelumab (ADA).

OBJETIVO PRINCIPAL to investigate the anti-tumor efficacy of domatinostat in combination with avelumab in advanced unresectable/metastatic MCC patients progressing on anti-PD-(L)1 antibody monotherapy.

OBJETIVO SECUNDARIO para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, los anticuerpos antidrogas de avelumab (ADA) y la calidad de vida relacionada con la salud (HrQoL).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se evaluarán los tumores usando los criterios RECIST v1.1 en base a imágenes radiológicas o, en el caso de lesiones dérmicas no medibles por escáner, se permitirá realizar mediciones con un calibre.
Se realizará valoración de tumores cada 8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento de estudio, y después cada 12 semanas hasta una progresión de la enfermedad RECISIT-PD o el final del periodo de tratamiento. En el caso de los pacientes sin RECIST-PD confirmada en el momento de interrumpir el tratamiento, las valoraciones de tumores deberían continuar a los intervalos antes mencionados hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad o el comienzo de un nuevo tratamiento anti-cáncer, lo que suceda primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia: durante los primeros 6 meses aproximadamente, las imágenes se realizarán cada 8 semanas; a partir de entonces, el intervalo de imagen aumentará a cada 12 semanas.
Seguridad: durante las visitas de estudio regulares se realizarán evaluaciones de seguridad y tolerabilidad.
Se realizará un examen físico completo en el cribado, cada 8 semanas hasta la semana 24 (es decir, las semanas 8, 16, 24), cada 12 semanas a partir de entonces (es decir, las semanas 36, 48, 60, 72, 84, 96) y en la visita EOS; Se realizarán breves exámenes físicos en todas las demás visitas.
PK: el muestreo de sangre para el análisis PK se realizará el día 1 y las semanas 2, 4, 8, 16, 24, 36 y 48.

JUSTIFICACION El CCM es un tipo de cáncer poco frecuente y agresivo con tasas de incidencia crecientes y deficiente resultados de supervivencia que indican una alta necesidad médica no satisfecha. El bloqueo de PD- (L) 1 ha mostrado eficacia en pacientes con CCM; sin embargo, las respuestas duraderas se limitan a un subconjunto de pacientes sugiriendo un potencial terapéutico de combinar IPC con compuestos inmunomoduladores como domatinostat.
Domatinostat exhibió efectos antitumorales aditivos en combinación con el bloque de PD- (L) 1 en diferentes modelos de tumor de ratón singenéico. Mientras que la terapia combinada fue bien tolerada por los animales, varios efectos inmunomoduladores del domatinostat fueron observados incluyendo cambios en el microambiente tumoral que favorecen las respuestas inmunes el antitumoral. En particular, el aumento de la infiltración de las células T puede hacer que el tumor sea más
susceptibles para el tratamiento con IPC. Por lo tanto, domatinostat se evaluará en combinación con avelumab para el tratamiento de pacientes con CCM avanzado no resecable / metastásico
progresando en la terapia previa con anticuerpos anti-PD- (L) 1 (Ensayo 4SC-202-3-2018 / MERKLIN 2).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 40.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/05/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 18/05/2020. FECHA DICTAMEN 07/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 29/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR 4SC AG. DOMICILIO PROMOTOR Fraunhoferstrasse 22 82152 Planegg-Martinsried. PERSONA DE CONTACTO 4SC AG - Clinical Operations. TELÉFONO 0049 89 700763 0. FAX 0049 89 700763 29. FINANCIADOR A4SC AG , Merck KgAA , 4SC AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Domatinostat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Domatinostat. CÓDIGO 4SC-202. DETALLE Patients may receive study treatment for up to 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Domatinostat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: AVELUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE Patients may receive study treatment for up to 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AVELUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.