Ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de RPC1063 oral como terapia de inducción y de mantenimiento para la colitis ulcerosa de moderada a grave.

Fecha: 2018-07. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000319-41.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO El propósito de este estudio es determinar si RPC1063 es seguro y eficaz en el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de RPC1063 oral como terapia de inducción y de mantenimiento para la colitis ulcerosa de moderada a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Colitis ulcerosa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colitis ulcerosa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de sexo masculino o femenino de 18 a 75 años de edad, inclusive (en el momento de la Selección).
2. Diagnóstico de CU establecido al menos 3 meses antes del primer día de administración del fármaco en investigación. El diagnóstico debe haberse confirmado por la evidencia clínica y endoscópica, y comprobado mediante un informe de histopatología (Nota: la endoscopia y la histopatología pueden realizarse en la fase de Selección si no está disponible un informe anterior).
3. Evidencia de CU que se extiende >= 15 cm desde el borde anal, como se determine mediante la endoscopia inicial (sigmoidoscopia flexible o colonoscopia).
4. CU activa, definida como una puntuación Mayo de 6 a 12 inclusive, con una subpuntuación endoscópica de >= 2, una puntuación de sangrado rectal de >= 1 y una puntuación de frecuencia de las deposiciones de >= 1.
5. Debe estar recibiendo tratamiento actualmente por lo menos con 1 de las siguientes terapias y debe continuar con estas terapias durante la inducción:
- Aminosalicilatos orales a una dosis terapéutica para su enfermedad (por ej., mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazida), con la dosis estable durante al menos 3 semanas antes de la endoscopia de la Selección.
- Prednisona (dosis =< 20 mg por día) o equivalente, con una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia de la Selección.
- Terapia MMX de budesonida, con una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia de la Selección.
6. Haberse sometido a una colonoscopia (o estar dispuestos a someterse a una colonoscopia durante la Selección):
- en los últimos 2 años, para detectar displasia (a menos que las pautas locales o nacionales recomienden lo contrario), si el paciente ha padecido colitis del lado izquierdo de > 12 años de duración o colitis total/extensa de > de 8 años de duración.
- en los últimos 5 años, para detectar pólipos si el paciente tiene > 45 años de edad.
7. Si hace poco se han interrumpido los aminosalicilatos orales o los corticoesteroides, deben haberse suspendido durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia usada para establecer la puntuación Mayo inicial.
8. Las pacientes mujeres con capacidad para concebir:
Deben acordar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el ensayo hasta que se complete la visita de seguimiento de seguridad. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son aquellos que por sí solos o bien combinados con otro tengan como resultado una tasa de fracaso calculada mediante el Índice de Pearl menor que el 1% anual al utilizarse de manera sistemática y adecuada. Los métodos anticonceptivos aceptables en el ensayo son los siguientes:
- anticonceptivos hormonales combinados (con estrógeno y progesterona), que pueden ser orales, intravaginales o transdérmicos
- anticonceptivos hormonales con progesterona únicamente asociados con la inhibición de la ovulación, que pueden ser orales, inyectables o implantables
- colocación de un dispositivo intrauterino (DIU)
- colocación de un sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
- oclusión tubaria bilateral
- vasectomía de la pareja
- abstinencia sexual
Los pacientes varones:
Deben aceptar el uso de un condón de látex durante el contacto sexual con mujeres con capacidad de concebir durante su participación en el estudio y hasta haber finalizado la visita de seguimiento de seguridad.
Todos los pacientes:
La abstinencia periódica (método calendario, método sintotérmico, método post-ovulación), la marcha atrás (coitus interruptus), el uso de espermicidas únicamente, y el método de la amenorrea de la lactancia no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. No deben utilizarse condones femeninos y condones masculinos juntos.
9. Deben proporcionar un consentimiento informado escrito y tener la capacidad de cumplir con el calendario de evaluaciones del protocolo.
10. Los pacientes deben tener documentada la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) positivos para el virus varicela-zóster (VZV) o completar la vacuna contra el VZV por lo menos 30 días antes de la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tener colitis extensa grave, evidenciada por:
- Criterio médico de que el paciente probablemente requiera una colectomía o una ileostomía en 12 semanas desde el nivel inicial.
- Evidencia actual o reciente (3 meses) de colitis fulminante, megacolon tóxico o perforación intestinal.
2. Diagnóstico de enfermedad de Crohn o colitis indeterminada o presencia o antecedentes de una fístula coincidente con la enfermedad de Crohn o con colitis microscópica o colitis por radiación o colitis isquémica
3. Tener examen positivo en las deposiciones de patógenos (huevos y parásitos, bacterias) o prueba con resultado positivo de toxinas producidas por C. difficile en la Selección. El examen PCR de las heces para C. difficile se puede utilizar para excluir falsos positivos. Si diese positivo, los pacientes se pueden tratar y volver a evaluar. Es necesario documentar los resultados negativos de los exámenes de patógenos en los 60 días anteriores al día 1
4. Embarazo, lactancia o medición positiva de ¿-hCG en suero, medida durante la Selección
5. Enfermedad hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endocrina, psiquiátrica o de otro sistema importante, que sea clínicamente relevante, y que dificulte la implementación del protocolo o la interpretación del ensayo o que ponga en riesgo al paciente por participar en el ensayo
6. Afecciones cardiovasculares clínicamente relevantes, incluidos antecedentes o presencia de lo siguiente:
- Manifestación reciente (últimos 6 meses) de infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca con descompensación que requirió hospitalización, insuficiencia cardíaca de clase III/IV, síndrome del seno enfermo o apnea del sueño grave sin tratar
- Prolongación del intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF; QTcF > 450 mseg para hombres, > 470 mseg para mujeres) o en riesgo adicional de prolongación del intervalo QT (ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, síndrome de QT largo congénito).
- FC <55 lpm en reposo cuando se miden las constantes vitales como parte de una exploración física en la Selección.
7. Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 no controlada, con HbA1c >9 % o pacientes diabéticos con afecciones concomitantes importantes como retinopatía o nefropatía.
8. Antecedentes de uveítis (último año) o edema macular
9. Infección bacteriana, vírica, fúngica o micobacteriana activa y conocida u otra infección (incluida tuberculosis o enfermedad micobacteriana atípica o cualquier otro episodio importante de infección que requirió hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos en los 30 días previos a la Selección o antibióticos orales en los 14 días previos a la Selección
10. Infección recurrente o crónica (ej., hepatitis A, B o C, VIH). Se permiten las infecciones recurrentes de las vías urinarias
11. Antecedentes de cáncer, incluidos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas (excepto carcinomas de células basales y escamosos in situ de la piel o del cuello uterino que se han extirpado o resuelto) o displasia de la mucosa colónica
12. Antecedentes de abuso de drogas o alcoholismo, según la opinión del investigador, en el lapso de 1 año antes de la aleatorización
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria activa actualmente
Exclusiones relacionadas con los medicamentos:
14. Antecedentes de tratamiento con un fármaco biológico en 8 semanas o 5 semividas de eliminación de dicho agente (lo que sea menor) antes de la aleatorización
15. Antecedentes de tratamiento con un fármaco experimental en un plazo de 5 semividas de eliminación de dicho agente antes de la aleatorización
16. Antecedentes de tratamiento tópico rectal con ácido 5-aminosalicílico o esteroides en 2 semanas antes de la endoscopia de Selección o medicamentos contra la motilidad (como difenoxilato/atropina) durante la Selección
17. Haber recibido una vacuna de virus vivo en 4 semanas antes de la aleatorización.
18. Tratamiento previo con terapias destructoras de linfocitos (por ej., Campath, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiación de todo el cuerpo, trasplante de médula ósea, alemtuzumab, daclizumab).
19. Haber recibido tratamiento con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o MMF en 16 semanas antes de la Selección o tofacitinib en 2 semanas antes de la Selección.
20. Tratamiento previo con D-penicilamina, leflunomida o talidomida.
21. Tratamiento previo con natalizumab o fingolimod.
22. Antecedentes de tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o plasmaféresis en 3 meses antes de la aleatorización.
23. Tratamiento concomitante planificado con agentes inmunosupresores después de la aleatorización. Los pacientes que reciben AZA o 6-MP o metotrexato en la Selección deben interrumpir el tratamiento con estos agentes antes de la aleatorización
24.-36. criterios no incluidos aquí por falta de espacio; disponibles en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Los puntos finales de eficacia se examinarán formalmente con pruebas de hipótesis estadísticas realizadas sobre los resultados de eficacia obtenidos de pacientes asignados al azar y dosificados en la Cohorte 1. La cohorte 2 es de etiqueta abierta y no contiene un grupo de control.

FASE DE INDUCCIÓN Cohorte 1
Criterio principal de valoración de la eficacia:
- Proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 10.

FASE DE INDUCCIÓN Cohorte 2
- La cohorte 2 es abierta, por lo que no se realizará un análisis formal de los criterios de valoración de la eficacia en la cohorte 2.
- Todos los criterios de valoración de la eficacia mencionados arriba se resumirán y se describirán sin análisis de hipótesis.

FASE DE MANTENIMIENTO:
Criterio principal de valoración de la eficacia:
- Proporción de pacientes en remisión clínica a las 52 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS FASE DE INDUCCIÓN:
Criterios secundarios clave de valoración de la eficacia:
- Proporción de pacientes con respuesta clínica en la semana 10
- Proporción de pacientes con mejora endoscópica en la semana 10
- Proporción de pacientes con cicatrización de la mucosa en la semana 10.

FASE DE MANTENIMIENTO:
Criterios secundarios clave de valoración de la eficacia:
- Proporción de pacientes con respuesta clínica a las 52 semanas
- Proporción de pacientes con mejora endoscópica a las 52 semanas
- Proporción de pacientes con remisión clínica duradera
- Proporción de pacientes en remisión clínica a las 52 semanas en el subconjunto de pacientes que estaban en remisión en la semana 10
- Proporción de pacientes con remisión sin corticoesteroides
- Proporción de pacientes con cicatrización de la mucosa a las 52 semanas

OTROS CRITERIOS DE VALORACIÓN
Seguridad
Farmacocinética y farmacodinámica.

OBJETIVO PRINCIPAL Período de inducción:
Demostrar la eficacia de RPC1063 frente a placebo en la inducción de la remisión clínica.

Período de mantenimiento:
Demostrar la eficacia de RPC1063 frente a placebo en la remisión clínica.

OBJETIVO SECUNDARIO Período de inducción. Demostrar:
-La eficacia de RPC1063 frente a placebo en la inducción de la respuesta clínica.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para lograr la mejora endoscópica.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para lograr la remisión histológica.
-Seguridad y tolerabilidad del tratamiento de inducción con RPC1063.
Período de mantenimiento. Demostrar:
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para mantener la respuesta clínica.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para lograr la mejora endoscópica.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo en la durabilidad de la remisión clínica.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para mantener la remisión clínica en los pacientes que lograron la remisión durante la terapia de inducción.
-Eficacia de RPC1063 frente a placebo para lograr la remisión sin corticoesteroides, entre pacientes que reciben corticoesteroides en el ingreso al período de mantenimiento.
-Seguridad y tolerabilidad de la terapia de mantenimiento con RPC1063.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A las 10 semanas (visita de inducción I4 / Semana 10)
A las 52 semanas (visita de mantenimiento M5 / semana 42).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A las 10 semanas (Visita de inducción I4 / Semana 10)
A las 52 semanas (Visita de mantenimiento M5 / semana 42)
De la lista de Otros puntos finales de eficacia durante la fase de mantenimiento (no primaria o secundaria), algunos puntos finales se evalúan a las 28 semanas (visita de mantenimiento M3 / semana 18), 40 semanas (visita de mantenimiento M3 / semana 30) y 52 semanas (visita de mantenimiento M3 / Semana 42).

JUSTIFICACION Estudios de fase III RPC01-3101/3102:
Celgene International II Sarl realiza el estudio de fase III y el estudio de prolongación sin enmascaramiento. El objetivo de estos estudios es confirmar los resultados preliminares de un estudio previo (de fase II) que sugieren que el ozanimod (RPC1063) administrado por vía oral puede ser seguro y eficaz en el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) de moderada a grave. El ozanimod es un compuesto químico que actúa sobre el sistema inmunitario haciendo que determinados tipos de leucocitos permanezcan en los ganglios linfáticos, lo que los mantiene fuera de la circulación y alejados de los focos de inflamación. En los ensayos participarán aproximadamente 900 pacientes en 2 cohortes diferentes en el periodo de inducción y podrán proceder después al periodo de mantenimiento y/o a un ensayo de extensión abierto. Los ensayos incluirán tanto pacientes que hayan recibido tratamiento con anticuerpos anti-TNF como pacientes que no lo hayan recibido.

Periodo de inducción: Los participantes de la Cohorte 1 serán asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 a recibir un tratamiento activo o placebo. Cohorte 2: todos los pacientes recibirán tratamiento activo.

Periodo de mantenimiento:
Los pacientes con respuesta clínica en la semana 10 del periodo de inducción que hayan recibido el tratamiento activo se aleatorizarán al tratamiento activo o al placebo en una proporción 1:1. Los pacientes con respuesta al placebo durante el periodo de inducción seguirán recibiendo el placebo en el periodo de mantenimiento.
Ni los participantes ni los médicos del estudio sabrán qué tratamiento se ha asignado. La permanencia total en el estudio será de 10 semanas como máximo en el periodo de inducción y de 42 semanas en el periodo de mantenimiento.

Prolongación sin enmascaramiento: Los pacientes que no respondan al tratamiento tendrán la opción de participar en un estudio de extensión abierto.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 900.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 12/07/2018. FECHA DICTAMEN 06/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 14/08/2018. FECHA INICIO REAL 11/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/03/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl (CIS II). DOMICILIO PROMOTOR Rue des Moulins 4 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO Receptos Services, LLC - Truenorth Study Information Center. TELÉFONO +1 844 266 9299. FAX . FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 03/01/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 11/12/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/07/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/07/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/07/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 30/01/2019.

CENTRO 7: CENTRO MÉDICO TEKNON, GRUPO QUIRONSALUD

NOMBRE CENTRO CENTRO MÉDICO TEKNON, GRUPO QUIRONSALUD. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Department of Gastroenterology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/07/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ozanimod

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO 1.0 mg RPC1063. CÓDIGO RPC1063. DETALLE 51 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ozanimod. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Ozanimod

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO 0.25mg RPC1063. CÓDIGO RPC1063. DETALLE Used only during the 7 day titration period
Days 1-4: 1 x 0.25mg
Days 5-7: 2 x 0.25mg. PRINCIPIOS ACTIVOS Ozanimod. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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