Estudio de fase Ib, abierto y multicéntrico de JNJ-63723283, un inhibidor de PD-1 administrado en combinación con apalutamida a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Fecha: 2018-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000182-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO El propósito de este estudio es conocer la seguridad y eficacia de cetrelimab y apalutamida en combinación para tratar pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase Ib, abierto y multicéntrico de JNJ-63723283, un inhibidor de PD-1 administrado en combinación con apalutamida a pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

INDICACIÓN PÚBLICA El cáncer de próstata se ha expandido a otras partes de su cuerpo y ha empeorado a pesar de que los niveles de testosterona han bajado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata resistente a castración.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. ¿18 años
2. Criterio modificado por enmienda 3
2.1
-Adenocarcinoma de próstata confirmado al diagnóstico inicial
-Diagnóstico confirmado de carcinoma neuroendocrino (en base a biopsia de metástasis en la selección): solo cohorte 5
3. Enfermedad metastásica documentada con gammagrafía ósea de tecnetio-99m o tac o resonancia magnética(enfermedad visceral o ganglionar). Para valorar la elegibilidad, se podrá usar la parte de tac del PET-tac. Si la metástasis ganglionar es la única evidencia de enfermedad metastásica, deberá tener un diámetro mayor ¿1,0 cm y estar por encima de la bifurcación ilíaca.
4. Criterio modificado por enmienda 1
4.1 Criterio modificado por enmienda 4
4.2 Progresión (deben cumplirse todos los criterios):
- Progresión del PSA confirmada según PCWG3: CPRC durante el tratamiento con TDA definido por al menos 2 elevaciones de PSA separadas al menos 1 semana y ¿2 ng/mL.
- Progresión del PSA durante tratamiento con abiraterona, apalutamida o enzalutamida para CPRC.
- Progresión radiográfica en tejidos blandos según RECIST 1.1 modificado según PCWG3, o progresión radiográfica ósea según PCWG3.
5. Criterio modificado por enmienda 2
5.1 Criterio modificado por enmienda 3
5.2 Criterio modificado por enmienda 4
Progresión durante el tratamiento con abiraterona, enzalutamida o apalutamida. No se requiere ningún período de descanso, y no se podrá haber administrado ningún tratamiento adicional entre la interrupción del medicamento dirigido al RA y el tratamiento del estudio. Los pacientes se asignarán a las cohortes en función del panel de biomarcadores.
Cohorte 1: Pacientes con adenocarcinoma (no neuroendocrino) y biomarcador negativo/desconocido que han progresado a abiraterona
Cohorte 2: Pacientes con adenocarcinoma (no neuroendocrino) y biomarcador negativo/desconocido que han progresado a apalutamida o enzalutamida
Cohorte 3: Pacientes con biomarcador positivo que han progresado a abiraterona
Cohorte 4: Pacientes con biomarcador positivo que han progresado a apalutamida/enzalutamida
Cohorte 5: Pacientes con histología neuroendocrina y biomarcador negativo que han progresado a abiraterona, apalutamida o enzalutamida
Nota: Se permitirá el docetaxel anterior para el CPHS; no se requiere período de descanso. Nota Los pacientes que han desarrollado histología neuroendocrina y tienen biomarcador positivo se asignarán a las cohortes 3 y 4 en función de la historia de la enfermedad
6. Castración quirúrgica o médica, con niveles de testosterona <50 ng/dL. Si el sujeto está siendo tratado con hormonas análogas a la GnRH este tratamiento deberá haberse iniciado al menos 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco de estudio, y deberá continuar durante todo el estudio
7. ECOG de 0 o 1 (ver adjunto 2 para la conversión)
8. Criterio modificado por enmienda 3
8.1 Criterio modificado por enmienda 4
8.2 Valores de las analíticas clínicas en la selección:
a. Hemoglobina 9,0 g/dL, independiente de transfusión o factores de crecimiento en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
b. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1,5 × 109/L
c. Recuento de plaquetas ¿100.000 × 109/¿L, independiente de transfusión o de factores de crecimiento en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
d. Albúmina sérica ¿2,8 g/dL
e. Creatinina sérica <1,5×límite superior de la normalidad (LSN) del IFG, o IFG calculado >50 mL/min/1,73 mm2
f. Bilirrubina sérica total 1,5×LSN (en síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es >1,5×LSN, se medirá la directa e indirecta, y si la directa es ¿1,5×LSN, el sujeto podrá considerarse apto)
g. AST o ALT <2,5×LSN
h. FEVI dentro de normalidad
i. Función tiroidea (TSH, T3, y T4 libre) dentro de los límites normales. Los pacientes con hipotiroidismo estable y tratamiento de sustitución hormonal no se excluirán.
9. Capaces de ingerir enteros los comprimidos del estudio.
10. Mientras esté recibiendo el/los fármaco/s del estudio y durante 5 meses tras última dosis, el sujeto acepta:
- usar preservativo (también si vasectomía) al realizar cualquier actividad que implique transferencia de eyaculación
- usar preservativo y otro método de barrera. (Se debe usar algún método de control de la natalidad de alta eficacia si el hombre mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o con una embarazada.)
- no donar semen
11. El sujeto debe respetar las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo
12. Todos los pacientes deberán firmar un formulario de consentimiento informado donde conste que entienden el propósito y procedimientos necesarios en el estudio y su deseo de participar.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Criterio modificado por enmienda 1
1.1 Diagnóstico inicial de Carcinoma microcítico o neuroendocrino en la próstata
2. Metástasis cerebral
3. Tratamiento anterior con Ac anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4
4. Quimioterapia anterior, excepto docetaxel para CPHS
5. Tratamiento anterior con inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP)
6. Tratamiento anterior tanto con acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona (AA-P) como apalutamida o enzalutamida.
7. Criterio modificado por enmienda 3
7.1 Entre los tratamientos que deben interrumpirse o sustituirse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del estudio se encuentran los siguientes:
- Medicaciones que se sepa que hacen reducir el umbral convulsivo (véase el apartado sobre Medicamentos prohibidos)
- Productos herbales y no herbales que puedan hacer disminuir los niveles de PSA (ej megestrol, inhibores de 5alfareductosa)
8. Criterio modificado por enmienda 3
8.1 Cualquier medicamento en investigación para el tratamiento del CPRC
9. Si un sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, deberá haberse recuperado correctamente de las toxicidades o complicaciones de la intervención en el plazo de 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
10. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones:
Convulsiones o trastornos conocidos que puedan predisponer a las convulsiones (entre otros: ictus, ataque isquémico transitorio, o pérdida de consciencia en 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio, malformaciones cerebrales arteriovenosas; o masas intracraneales como los schwannomas o los meningiomas que estén provocando edema o efectos de masa)
- Malignidades activas (que requieran un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distintas del cáncer urotelial (excepto cánceres de piel en el plazo de los últimos 24 meses considerados completamente curados).
- Cualquiera de las siguientes situaciones en el plazo de los 6 meses anteriores a la inscripción: Angina grave a inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, acontecimientos tromboembólicos arteriales o venosos (ej embolia pulmonar o accidente cerebrovascular, incluidos los ataques isquémicos transitorios), o arritmias ventriculares clínicamente importantes o enfermedad cardíaca de clase II a IV según NYHA; la trombosis venosa profunda sin complicaciones no se considera exclusiva
11. Criterio modificado por enmienda 3
11.1 Criterio modificado por enmienda 4
11.2 Hipertensión no controlada (2 o más lecturas en la clínica iguales o superiores a: sistólica 160 mmHg o diastólica 100 mmHg)
12. Trastorno gastrointestinal que afecte a la absorción
13. Infección activa o afecciones que requieran antibiótico
14. Ha tomado dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como corticosteroides (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente), dentro de 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
15. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento inmunosupresor (ej esteroides crónicos, metotrexata, tacrolimus, etc.).
Nota: Los pacientes con vitiligo o asma/atopía infantil resueltos se considerarán una excepción. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos. Los pacientes con antecedentes de manifestaciones autoinmunes transitorias de alguna enfermedad infecciosa aguda resuelta con el tratamiento del organismo infeccioso (p. ej., artritis de Lyme aguda) no serán excluidos.
16. Trasplante de órganos sólidos o médula ósea
17. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia a apalutamida o cualquiera de sus excipientes (véase el folleto del investigador). Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a los tratamientos basados en proteínas o con antecedentes de cualquier alergia medicamentosa importante (como anafilaxis, hepatotoxicidad o trombocitopenia o anemia inmunes), o a los excipientes de cetrelimab (véase el manual del investigador)
18. Hepatitis B activa o crónica o hepatitis C según lo determine el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de la hepatitis B, o positivo para el anticuerpo de la hepatitis C anti-HCV) en la selección. En caso de ser positivo, se requerirán más pruebas para observar los niveles cuantitativos para poder descartar una infección activa.
19. Positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o pruebas positivas para el VIH en la selección
20. Vacunado con una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la inscripción.
21. Planes de tener un/a hijo/a mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del fármaco de estudio
22. Cualquier situación que, en opinión del investigador, obligue a descartar la participación en este estudio
23. Un paciente no es candidato si no accede a la biospia durante la selección (a menos que esté disponible una previa adecuada) y en el C2D1.

VARIABLES PRINCIPALES - Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos.
- Tasa de respuesta del PSA a las 12 semanas en todos los pacientes tratados.

VARIABLES SECUNDARIAS - Descenso máximo del PSA en todos los pacientes tratados
- Respuesta de las células tumorales circulantes (CTC).

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la seguridad de la combinación de cetrelimab con apalutamida.
- Definir una población de pacientes con CPRCm metastásico que responden al tratamiento con la combinación de cetrelimab y apalutamida.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar otros resultados en cuanto a la respuesta tras el tratamiento con la combinación de cetrelimab y apalutamida.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN PSA y efectos adversos serán evaluados al menos de forma mensual a lo largo del estudio, análisis final cuando el paciente incluido haya completado 12 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN análisis final cuando el paciente incluido haya completado 12 semanas de tratamiento.

JUSTIFICACION Este estudio es de participantes diagnosticados originalmente con adenocarcinoma de próstata que ahora han desarrollado mCPRC y que han progresado en la terapia con acetato de abiraterona más prednisona/prednisolona (AA-P), apalutamida, enzalutamida o darolutamida. Los participantes con cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas (t-SCNC, por sus siglas en inglés) emergente y evaluado mediante la biopsia de cribado pueden ser considerados para este estudio. Los participantes deben haber confirmado la progresión del antígeno prostático específico (PSA) según los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos sobre el Cáncer de Próstata (PCWGG3). La hipótesis primaria es que el tratamiento con cetrelimab y apalutamida es seguro y conduce a una mejoría en la tasa de respuesta del PSA de 12 semanas. El estudio consiste en un período de pre evaluación, uno de evaluación (56 días antes del ciclo 1 Día 1), un período de tratamiento, una visita al final del tratamiento (realizada después de la administración de la última dosis del medicamento en estudio) y un período de seguimiento (los participantes tendrán una evaluación de seguimiento cada 12 semanas después de la visita al final del tratamiento). Se evaluará la eficacia, seguridad y farmacocinética del cetrelimab en combinación con la apalutamida.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/05/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 28/05/2018. FECHA DICTAMEN 24/05/2018. FECHA INICIO PREVISTA 29/06/2018. FECHA INICIO REAL 28/06/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO +34 91 7226532. FAX +34 91 7228628. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 2: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not Assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO JNJ-63723283. DETALLE Treatment will be continuous (IV infusion, once every 4 weeks) up until radiographic progression, unacceptable toxicity or any other treatment discontinuation criteria are met. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Assigned. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Apalutamide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Apalutamide. CÓDIGO JNJ-56021927. DETALLE Treatment will be continuous (once daily) and designated as being in cycles, with each cycle being 28 days up until radiographic progression, unacceptable toxicity, or any other treatment discontinuation criteria are met. PRINCIPIOS ACTIVOS Apalutamide. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.