Estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y multicéntrico para comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento con retosibán frente a atosibán en mujeres en situación de parto pretérmino espontáneo.

Fecha: 2015-01. Area: Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001826-13.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO El fin del estudio es comparar retosibán con atosibán y demostrar que el atosibán es más efectivo en detener el parto pretérmino espontáneo y prolongar el parto.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y multicéntrico para comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento con retosibán frente a atosibán en mujeres en situación de parto pretérmino espontáneo.

INDICACIÓN PÚBLICA Retosibán detiene el parto pretérmino y prolonga el embarazo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Parto pretérmino.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Se requiere la firma y fecha del consentimiento informado por escrito antes de la participación del sujeto en este estudio y de iniciar cualquier procedimiento estipulado por protocolo. Las adolescentes de 12 a 17 años aceptarán por escrito la participación en el estudio de conformidad con las leyes nacionales y locales de aplicación. A la firma del consentimiento, se pedirá también al sujeto que firme una autorización de acceso a los archivos médicos maternos y neonatales, incluida la información sobre el parto y los cuidados del neonato y toda información obtenida antes de la firma del consentimiento.
Nota: la preselección en sí no requiere el consentimiento, ya que se puede efectuar sin que medien evaluaciones o procedimientos específicos del estudio. En muchos casos, las prácticas de triaje y de asistencia habituales proporcionarán información o datos suficientes para determinar si el sujeto es elegible o no para el estudio.
2. Mujeres de 12 a 45 años de edad, con embarazo de feto único no complicado y membranas intactas en situación de parto pretérmino (Nota: en este protocolo se incluirán adolescentes de 12 a 17 años, cuando proceda, de conformidad con la normativa nacional o local.)
3. Edad gestacional entre 240/7 y 336/7 semanas, determinada por: (1) la fecha de fecundación conocida, ya sea fecundación in vitro o inseminación intrauterina; (2) el último período menstrual confirmado por la ecografía más antigua anterior a la 240/7 semana de gestación; o (3) la ecografía más antigua anterior a la 240/7 semana de gestación, lo que resulte más exacto en cada caso. En los casos en que no se disponga de registros de ecografía prenatal al presentarse la paciente, el investigador procurará por todos los medios obtener esta información, ya sea a través de los registros informatizados, directamente del ginecólogo de atención primaria, o por teléfono. Sin embargo, cuando no sea fácil acceder a los registros (p. ej., por motivos de horario o de fechas vacacionales), quedará a criterio del investigador usar la EG basándose en la anamnesis obtenida verbalmente de la paciente, en la idea de contrastarla con los registros médicos lo antes posible.
4. Las pacientes tendrán que tener un diagnóstico de parto pretérmino basado en los dos criterios siguientes:
a. Contracciones uterinas regulares a un ritmo >=4 contracciones de al menos 30 segundos de duración en un intervalo de 30 minutos, confirmado mediante tocodinamometría
Y al menos 1 de las circunstancias siguientes:
b. Dilatación cervical >=2 cm y <=4 cm determinada mediante tacto digital cervical, O
c. Si el tacto digital cervical revela dilatación <2 cm, un cambio cervical consistente en aumento del borramiento del 25% como mínimo o dilatación de 1 cm.
5. Podrán participar en este estudio las pacientes no tratadas previamente y las que no respondan adecuadamente a tocolíticos distintos del atosibán (p. ej., casos de traslado desde otras unidades) durante el episodio actual de parto pretérmino. Los antecedentes de fracaso del tratamiento tocolítico en un episodio previo de parto pretérmino no constituyen un criterio de inclusión obligatorio. El fracaso tocolítico se define como la presencia de cambios cervicales progresivos o contracciones uterinas continuas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Fiebre con una temperatura superior a 38°C durante más de 1 hora o >=38,3°C en las 24 horas que preceden al inicio del tratamiento del estudio
2.Circunstancias maternofetales que posiblemente hagan necesario el parto, como la preeclampsia o el compromiso del feto
3.Un feto con un diagnóstico, trastorno, tratamiento o cualquier otro factor que, a juicio del investigador, pueda influir o introducir confusión en las evaluaciones de la eficacia y la seguridad (p. ej., estado preocupante del feto, restricción del desarrollo intrauterino o anomalías congénitas importantes)
4.Rotura prematura de membranas pretérmino
5.Mujeres con una contraindicación sospechada o confirmada para prolongar el embarazo, como desprendimiento de placenta, corioamnionitis o placenta previa
6.Signos de polihidramnios (índice de líquido amniótico [ILA] > 25 cm) o de oligohidramnios (ILA < 5 cm)
7.Mujeres con factores médicos u obstétricos de comorbilidad que, a juicio del investigador, puedan complicar el curso y el resultado del embarazo, como hipertensión no controlada, diabetes no controlada (si se conocen, antecedentes de hemoglobina glicosilada > 8% en algún momento del embarazo) o comprometer la seguridad de la paciente, como un trastorno cardiovascular subyacente (en particular, cardiopatía isquémica o congénita, hipertensión pulmonar, cardiopatías valvulares, arritmias y miocardiopatía)
8.Mujeres con antecedentes de toxicomanía o en las que el análisis toxicológico en orina indique abuso de sustancias que puedan haber causado el parto pretérmino (p. ej., consumo de cocaína o metanfetaminas) o complicar el pronóstico del embarazo (p. ej., alcoholismo o adicción a opiáceos)
9.Mujeres con un diagnóstico, trastorno, tratamiento o cualquier otro factor que, a juicio del investigador, pueda influir o introducir confusión en las evaluaciones de la eficacia y la seguridad
10.Mujeres con infección activa documentada por virus de la hepatitis B o C, enfermedad hepática no estabilizada (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis o trastornos biliares conocidos (exceptuando el síndrome de Gilbert y la presencia de cálculos biliares asintomáticos)
11.Antecedentes de sensibilidad al producto en investigación (PEI) o a sus componentes o una historia clínica de alergia a fármacos o de otro tipo que, a juicio del investigador o del monitor médico de GSK/PPD, contraindique la participación.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del PEI hasta el parto.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios más importantes son los siguientes:
*Proporción de nacimientos antes de la semana 370/7 de gestación.
*Proporción de nacimientos a término (semanas 370/7 a 416/7 de gestación).
*Duración de la estancia hospitalaria neonatal.
*Proporción de recién nacidos con un diagnóstico compuesto de morbilida y mortalidad emitido hasta 28 días después de la fecha estimada de parto (FEP) (semana 400/7)
- Muerte fetal o neonatal
- Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
- Displasia broncopulmonar
- Enterocolitis necrosante o perforación aislada
- Septicemia
- Meningitis
- Retinopatía del prematuro
- Hemorragia intraventricular (HIV)
- Lesión de la sustancia blanca
- Hemorragia cerebelosa

Otros criterios de valoración secundarios son los siguientes:
*Proporción de recién nacidos con algún factor de morbimortalidad neonatal compuesta, excluido el SDRA
*Proporción de recién nacidos con cada componente individual de la composición de morbilidad y mortalidad neonatal y criterios de valoración
*Ingreso neonatal en una unidad de cuidados especiales y duración de la estancia.
*Reingreso del recién nacido y duración de la estancia en el hospital
*Cirugía ambulatoria
*Proporción de nacimientos antes de la semana 280/7 de gestación
*Proporción de nacimientos antes de la semana 320/7 de gestación
*Proporción de nacimientos en <= 7 días
*Proporción de nacimientos en <= 48 horas
*Proporción de nacimientos en <= 24 horas

Los criterios de valoración de la seguridad (materna, fetal y neonatal, según esté indicado) son los siguientes:
*Incidencia de AA y de AA graves notificados.
*Cambios importantes en las constantes vitales y los resultados de los análisis clínicos.
*Incidencia de signos de toxicidad limitante del tratamiento, de carácter clínico o analítico, que obliguen a la paciente a suspender el tratamiento del estudio.
*Escala de depresión puerperal de Edimburgo (Edinburgh Postnatal Depression Scale)
*Seguimiento del Índice de líquido amniótico determinado mediante ecografía abdominal
*Acidosis fetal
*Puntuación neonatal de Apgar (1 y 5 minutos después del nacimiento), parámetros de crecimiento (talla, peso y perímetro cefálico) en el momento de nacer y al recibir el alta domiciliaria y documentación de cualquier complicación
*AA de interés especial
- Materna
o Muerte
o Corioamnionitis y sus complicaciones
o Desprendimiento de placenta
o Hemorragia puerperal o retención de placenta
o Edema pulmonar
- Fetal
o Muerte fetal intrauterina
o Registro de la frecuencia cardíaca fetal de categoría II o III (según se define en el Boletín 106 del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos [ACOG, 2009])
o Síndrome de respuesta inflamatoria fetal
- Neonatal
o Muerte neonatal
o Asfixia
o Infecciones (septicemia neonatal de aparición precoz, shock séptico, neumonía o meningitis)
o SDRA
o Hipotensión
o Hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular
o Displasia broncopulmonar
o Acidosis neonatal
o Hiperbilirrubinemia
o Enterocolitis neonatal
o Encefalopatía hipóxico-isquémica.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la superioridad de retosibán sobre atosibán para prolongar la gestación.

OBJETIVO SECUNDARIO *Describir los resultados de los neonatos durante el período neonatal
(hasta 28 días
después de la fecha estimada de parto [FEP]) después del tratamiento
de retosibán en
comparación con atosibán.
*Describir el perfil de seguridad materno, fetal, y neonatal durante y
después de la administración intravenosa (i.v.) de retosibán en
comparación con atosibán.
*Determinar el efecto del tratamiento de retosibán en comparación con atosibán sobre
la utilización de recursos sanitarios y los resultados comunicados por las
pacientes en relación con la hospitalización materna y neonatal.
*Recabar nuevos datos sobre la farmacocinética de retosibán en las
mujeres embarazadas, incluido el efecto de covariables como la edad, el peso, la raza o grupo étnico y la edad gestacional (EG) sobre la eliminación y el volumen de distribución de retosibán.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 48 horas después de la infusión del PEI, luego cada semana hasta el parto.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 48 horas después de la infusión del PEI, luego cada semana hasta el parto.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio es comprobar si retosibán es mejor que atosibán para reducir las contracciones y prolongar el embarazo. Atosibán está aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del parto prematuro en todos los Estados miembros de la Unión Europea.

Los resultados de un estudio de fase II han revelado que retosibán prolonga el embarazo y reduce los nacimientos prematuros en mujeres que están entre las semanas 300/7 y 356/7 de gestación. Retosibán se administró por vía intravenosa durante 48 horas, y prolongó el parto en una media de 8,2 días en comparación con placebo La valoración global de riesgos y beneficios de retosibán parece favorable para la madre, el feto y el recién nacido. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que retosibán puede aportar un beneficio añadido, pues permite que el feto continúe madurando.

Este es un estudio de fase III que se hará primordialmente en países de Europa. Aproximadamente 330 mujeres con embarazo de feto único no complicado y las membranas intactas en parto prematuro con entre 240/7 y 336/7 semanas de gestación se asignarán aleatoriamente a recibir retosibán o atosibán en proporciones iguales.

Los tratamientos del estudio estarán enmascarados (ni el médico ni la paciente saben el tratamiento que ésta recibe), y serán los siguientes:
El tratamiento con retosibán se administrará por vía IV durante 5 minutos a una dosis de 6 mg, seguido de una infusión continua de 6 mg/hora durante 48 horas.
Atosibán se administrará en 3 etapas sucesivas, como se prescribe en la ficha técnica: un bolo inicial (6,75 mg) perfundido durante 1 minuto, inmediatamente seguido de una infusión continua de 18 mg/hora durante 3 horas, seguida de infusión de 6 mg/hora durante lo que reste del período de tratamiento de 48 horas. Las participantes recibirán también una infusión de placebo que imita la dosis de carga (bolo) de retosibán y la infusión continua para mantener el enmascaramiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS Si. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 330.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/01/2015. FECHA DICTAMEN 14/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/01/2015. FECHA INICIO REAL 11/01/2016. FECHA FIN ESPAÑA 12/05/2017. FECHA FIN GLOBAL 25/08/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/09/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 12/05/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA La razón de esta decisión no es por motivos de seguridad o interacciones reguladoras sino la imposibilidad de completar el ensayo clínico a su debido tiempo. Adjuntamos la información enviada a los investigadores.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline Research & Development Limited. DOMICILIO PROMOTOR Stockley Park West, 1-3 Ironbridge Road, UB11 1BT Uxbridge, Middlesex. PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Limited - Robert Stocken. TELÉFONO 900834223. FAX /. FINANCIADOR GlaxoSmithKline Research & Development Limited. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U.R. DE MÁLAGA

CENTRO 2: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ATOSIBAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tractocile. DETALLE An initial bolus dose (6.75 mg) over 1 minute. PRINCIPIOS ACTIVOS ATOSIBAN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC G02CX01 - ATOSIBAN.

MEDICAMENTO 2: ATOSIBAN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tractocile. DETALLE a continuous infusion at 18 mg/hour for 3 hours, followed by a 6 mg/hour infusion for the remainder of the 48-hour treatment period. PRINCIPIOS ACTIVOS ATOSIBAN. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC G02CX01 - ATOSIBAN.

MEDICAMENTO 3: Retosiban

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Retosiban. CÓDIGO GSK221149. DETALLE 6 mg IV loading dose over 5 minutes, then by a 6 mg/hour continuous infusion over
48 hours. if no response after the first hour , dose increases by another 6 mg IV dose and the infusion rate to 12 mg/hour for 48 hour. PRINCIPIOS ACTIVOS Retosiban. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.