El estudoi investiga si ramucirumab o merestinib en combinación con cisplatino y gemcitabina puede ayudar a los pacientes con cancer de las vías biliares.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004699-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO El estudoi investiga si ramucirumab o merestinib en combinación con cisplatino y gemcitabina puede ayudar a los pacientes con cancer de las vías biliares.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, en el que se evalúa la administración de ramucirumab o merestinib o placebo con cisplatino y gemcitabina como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de las vías biliares metastásico o en estadío avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de vías biliares avanzado o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cancer de vías biliares avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1]Edad aceptable para proporcionar el consentimiento informado y tener al menos 18 años.
[2] esperanza de vida estimada ? 3 meses.
[3]Presentar en el momento de la aleatorización una categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 (véase el anexo 7).
[4]diagnóstico confirmado de adenocarcinoma de las vías biliares no resecable, recurrente o metastásico (colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático, cáncer de la vesícula biliar o ampolla de Vater).
[5]enfermedad mensurable, de acuerdo con TAC o RMN ? 28 días antes del día 1 del ciclo1 y los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
[6]Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de los tratamientos anteriores deben haberse resuelto hasta alcanzar un grado ? 1, de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del National Cancer Institute (versión 4.0)
[7] drenaje biliar aceptable, sin signos de infección persistente.
[8]función orgánica aceptable, según siguientes
a.Hepáticos: Concentración de bilirrubina total, AST y ALT ? 3 veces el límite superior de la normalidad del centro en 2 mediciones, entre las cuales deben haber transcurrido al menos 5 días.
b.Renales:
i.VFG ? 50 ml/min/1,73 m2. La VFG debe calcularse mediante la ecuación de la CKD-EPI, aunque también puede determinarse utilizando una muestra de orina de 24 horas o basándose en el aclaramiento de marcadores de filtración exógenos
ii.El paciente presenta un valor de proteínas en orina ? 1+, de acuerdo con los resultados de la tira reactiva o de un análisis de orina ordinario. En caso de que los resultados de la tira reactiva o del análisis de orina ordinario indiquen la presencia de proteinuria ? 2+, deberá recogerse una muestra de orina de 24 horas en la que deberá observarse una cantidad de proteínas < 2 g para que el paciente pueda participar en el estudio.
c.Hematológicos:
i.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l.
ii.Hemoglobina ? 9 g/dl o (5,58 mmol/l; no se permiten transfusiones de unidades de concentrados de eritrocitos en el transcurso de la semana previa a la determinación del perfil hematológico basal), y
iii.Número de plaquetas ? 100 × 109/l.
d.Coagulación: El paciente debe presentar una coagulación aceptable, esto es, un índice internacional normalizado ? 1,5 y un TTP/TTPa ? 5 segundos por encima del LSN. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento anticoagulante en dosis bajas, por ejemplo, heparina de bajo peso molecular, se considerarán idóneos si el INR es ? 1,5 y el TTP/TTPa ? 5 segundos por encima del LSN. Se permite la administración de ácido acetilsalicílico en una dosis diaria ? 325 mg.
[9]Los pacientes (de ambos sexos) deben ser estériles, haber entrado en la posmenopausia (en el caso de mujeres) o utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante la participación en el estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
[10]Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos a la primera dosis.
[11]El paciente debe haber proporcionado el consentimiento informado firmado y una autorización para la divulgación de información relativa a su salud con fines de investigación, antes de que se lleve a cabo cualquiera de los procedimientos específicos del estudio, y debe estar dispuesto a cumplir el calendario y las pruebas del protocolo.
[12]Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre/suero/plasma y tejido tumoral con fines de investigación. Para participar en este estudio es obligatorio proporcionar muestras de sangre/suero/plasma y tejido tumoral, a menos que exista alguna restricción de acuerdo con la normativa local. Las biopsias del tejido tumoral podrán realizarse mediante biopsia con aguja gruesa o biopsia excisional.
En caso de que se disponga de una muestra suficiente de tejido tumoral del paciente procedente de una biopsia previa realizada en el transcurso de los 28 días anteriores, podrá presentarse este material antes que realizar otra biopsia.
En caso de que el tejido tumoral disponible se limite a una citología obtenida mediante cepillado citológico, se podrá considerar que el paciente es idóneo para participar en el estudio si el médico de investigación clínica (CRP)/el científico de investigación clínica (CRS) lo aprueba, tras haberlo comentado con el investigador.
En caso de que el paciente realice de nuevo el proceso de selección y se disponga de tejido tumoral aceptable que se hubiera obtenido en el proceso de selección anterior, deberá contarse con la aprobación del CRP/CRS de Lilly para que no se realice una biopsia nueva al paciente.
[13]Ser capaz de ingerir comprimidos. Los pacientes con una sonda nasogástrica que no sea temporal podrán participar en el estudio si el CRP/CRS del promotor lo aprueba.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [15] antecedentes o experimentar en la actualidad encefalopatía hepática de cualquier grado, ascitis de grado > 1 o cirrosis de clase B de Child-Pugh o peor grado.
[16] Presentar en la actualidad o haber presentado recientemente (? 6 meses) síndrome hepatorrenal.
[17] Haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor o haber sufrido un traumatismo significativo (herida o una úlcera gastroduodenal que no haya cicatrizado o una fractura ósea no consolidada ? 28 días antes de la aleatorización, o previsión de procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio. La aleatorización debe realizarse solo una vez que la herida haya cicatrizado completamente. La colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo no se considera intervención quirúrgica significativa, pero debe colocarse más de 7 días antes de la aleatorización.
[18] Radioterapia en los 14 días anteriores a la aleatorización. Se permite radioterapia paliativa en las metástasis sintomáticas, si se ha administrado > 14 días antes de la aleatorización.
[19] metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o compresión medular no controlada. Los pacientes con signos de presencia de neoplasias malignas o metástasis en SNC deben someterse a evaluación completa antes de la participación en el estudio.
[20] Cualquier tratamiento sistémico previo con inhibidores del VEGF o de receptores del VEGF.
[21] Estar recibiendotratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas de warfarina, heparina de bajo peso molecular o fármacos similares.
[22] Estar recibiendo tratamiento prolongado con AINEs u otros antiagregantes plaquetarios . Se permite la administración de dosis de hasta 325 mg/día de ácido acetilsalicílico.
[23] Presentar insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (se excluye a los pacientes que presenten clases III-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association; los pacientes con clase I y II se consideran idóneos para participar en el estudio), angina de pecho inestable o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada.
[24] Haber experimentado cualquier episodio tromboembólico arterial, entre otros, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
[25] Presentar hipertensión arterial sin controlar, con una tensión arterial sistólica ? 150 mm Hg o una tensión arterial diastólica ? 90 mm Hg, a pesar de recibir el tratamiento farmacológico habitual.
[26] Haber experimentado una neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la inclusión o presentarla actualidad. Podrán participar en este estudio los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y los que anteriormente hayan experimentado otras neoplasias malignas, estén en remisión y presenten una probabilidad de recurrencia muy baja.
[27] Estar participando en la actualidad o haber dejado de participar en los últimos 28 días en un ensayo clínico con un producto en fase de investigación o se haga un uso de un fármaco o producto sanitario (salvo los fármacos del estudio que se utilicen en este ensayo) no recogido en su ficha técnica, o estar participando e en cualquier otro ensayo clínico en el que se investigue un producto en fase de investigación o en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[28] Presentar antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal (o de ambas) en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
[29] Presentar alergia o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento.
[30] Tener antecedentes de trastornos trombóticos sin controlar.
[31] Presentar trastornos metabólicos sin controlar u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no cancerosas, o efectos secundarios del cáncer que se asocien con un riesgo médico alto o que hagan que la evaluación de la supervivencia sea incierta. Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico agudo o crónico y grave, o cualquier alteración analítica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, haga que el paciente no se considere idóneo para su inclusión en este estudio.
[32] Presentar cáncer hepatocelular de las vías biliares de histología mixta.
[33] Mujeres embarazadas o que se encuentren en el período de lactancia.
[34] Presentar un intervalo QTc > 470 ms, de acuerdo con la fórmula de Fridericia.
[35] Haber experimentado cualquier episodio hemorrágico potencialmente mortal, o cualquier episodio de hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas/ hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 en el transcurso de los 3 meses anteriores a la aleatorización, que haya requerido una transfusión o una intervención endoscópica o quirúrgica.

VARIABLES PRINCIPALES SSP (progresión objetiva o muerte), de acuerdo con la evaluación del investigador según los criterios RECIST 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS SG
TRO y TCE
Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen:
? AAST, AAIE, AAG y hospitalizaciones.
? Análisis clínicos, constantes vitales y exploraciones físicas.
? Concentración sérica mínima de ramucirumab
? Concentración plasmática de merestinib posterior a la administración de la dosis.
Se recogerán muestras de sangre para realizar pruebas de inmunogenicidad, esto es, para determinar la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab.
Cuestionario de evaluación funcional del tratamiento antineoplásico ? hepatobiliar (FACT-Hep)
Cuestionario EuroQol 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la SSP, en pacientes con CVB metastásico o en estadio avanzado, de:
?Ramucirumab (8 mg/kg, i.v.) frente al placebo, en politerapia con cisplatino (25 mg/m2, i.v.) y gemcitabina (1000 mg/m2, i.v.), los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
?Merestinib (80 mg, por vía oral, todos los días) frente al placebo, en politerapia con cisplatino (25 mg/m2, i.v.) y gemcitabina (1000 mg/m2, i.v.), los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la SG y en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo.
- Evaluar la eficacia, desde el punto de vista de la TRO y la TCE y en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo.
- Perfil de seguridad de ramucirumab
- Perfil de seguridad de merestinib.
- FC de ramucirumab
- FC de merestinib
- Inmunogenicidad de ramucirumab
- Evaluar los instrumentos de medida de los resultados percibidos por el paciente en lo que respecta a los síntomas específicos de la enfermedad, en politerapia con cisplatino y gemcitabina, de ramucirumab frente al placebo y de merestinib frente al placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la aleatorización hasta la primera documentación radiográfica de progression de o muerte por cualquier causa en ausencia de progression de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El periodo de tiempo para SG se cuenta desde la aleatorización hasta fallecimiento por cualquier causa
para ORR and DCR, desde la aleatorización hasta primera documentación radiográfica de progression de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa.

JUSTIFICACION El Cáncer de Vías Biliares engloba el cáncer de la vesícula biliar, el cáncer de las vías biliares intra y extrahepáticas y la ampolla de Vater.
En 2010 se estableció la combinación de gemcitabina y cisplatino como el tratamiento global de referencia de primera línea para el Cáncer de Vías Biliares. Aun así se requieren mejoras en las opciones terapéuticas, dado que la mitad de los pacientes fallecen como resultado de la enfermedad en el plazo de 1 año.
En el Cáncer de Vías Biliares se ha determinado que entre el 40% y el 75% de los pacientes tienen sobreexpresados ciertos factores (entre ellos el factor de crecimiento VEGF y el receptor de transición mesénquimo-epitelial (MET)) que participan en la regulación de la angiogénesis (proceso de creación de vasos sanguíneos que fomenta el crecimiento tumoral).
Los estudios en los que se han evaluado fármacos dirigidos a la angiogénesis han indicado que la actuación sobre esta vía puede aportar beneficio en el tratamiento del Cáncer de Vías Biliares. En otros tipos de cánceres (cáncer colorrectal, cáncer de mama y cáncer de pulmón), los tratamientos dirigidos a la angiogénesis se han asociado con mejores resultados cuando se han administrado en combinación con quimioterapia sistémica, y se considera que tendrá un importante papel como tratamiento sistémico del Cáncer de Vías Biliares. En esta vía de actuación Ramucirumab ha demostrado aportar beneficio en diversos tipos de tumor, tanto cuando se ha administrado en monoterapia como en combinación con quimioterapia, y ha sido bien tolerado. A pesar de los signos preliminares de actividad que se han observado con fármacos antiangiogénicos en el Cáncer de Vías Biliares, ningún fármaco dirigido a esta vía ha sido aprobado y existe una necesidad importante aún no cubierta, de contar con opciones terapéuticas nuevas para esta enfermedad.
Por su parte merestinib ha demostrado ser un inhibidor de la actividad tirosina cinasa del receptor MET. En estudios previos el tratamiento combinado con merestinib y cisplatino se asoció con una mayor inhibición del crecimiento tumoral, en comparación con el observado cuando cisplatino se administró por si solo. Estudios preclínicos sugieren que puede alcanzarse un mejor resultado si se añade merestinib a cisplatino y gemcitabina.
El estudio JSBF es un ensayo de fase 2, global, multicéntrico, en el que se incluirán pacientes con cáncer de Vías Biliares metastásico o en estadio avanzado para el que no han recibido tratamiento. El objetivo principal es comparar la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de Vías Biliares que reciban tratamiento combinado con ramucirumab, cisplatino y gemcitabina frente al tratamiento combinado con placebo, cisplatino y gemcitabina, y en pacientes con cáncer de Vías Biliares que reciban tratamiento combinado con merestinib, cisplatino y gemcitabina frente a la combinación de placebo, cisplatino y gemcitabina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 364.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 18/05/2016. FECHA DICTAMEN 17/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 20/04/2016. FECHA INICIO REAL 07/06/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 31/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avenida de la Industria, 30 28108 Alcobendas. PERSONA DE CONTACTO Lilly, S.A. - Gemma Méndez. TELÉFONO +34 916635252. FAX +34 916633481. FINANCIADOR Eli Lilly and Company. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ramucirumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyramza. DETALLE Patient may receive study treatment as long as there is a clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS Ramucirumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Merestinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Merestinib. CÓDIGO LY2801653. DETALLE Patient may receive study treatment as long as there is clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS Merestinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.