Eficacia y seguridad de nintedanib en pacientes con EPI-FP.

Fecha: 2017-01. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003360-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Eficacia y seguridad de nintedanib en pacientes con EPI-FP.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con nintedanib
durante 52 semanas en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (EPI-FP).

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Evaluar eficacia y seguridad de nintedanib 150 mg dos veces al día durante 52 semanas en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva(EPI-FP) con características de enfermedad pulmonar fibrosante difusa de alcance >10% en tomografía computada de alta resolución(TCAR) y cuya función pulmonar y síntomas respiratorios o estudios de imagen torácica hayan empeorado a pesar del tratamiento con medicamentos no aprobados utilizados en la práctica clínica para tratar la EPI.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito en consonancia con las normas de GCP de la ICH y con la legislación local, firmado antes de la participación en el estudio (y antes de cualquier procedimiento del estudio, incluido el envío de TCAR al revisor).
2. Pacientes varones o mujeres = 18 años en la visita 1.
3. Pacientes con diagnóstico médico de EPI que cumpla al menos uno de los siguientes criterios para EPI-FP en los 24 meses previos a la visita de selección (visita 1) a pesar del tratamiento con medicamentos no aprobados usados en práctica clínica para tratar la EPI, evaluado por el investigador (consultar los Criterios de Exclusión):
a. Descenso clínicamente significativo en el porcentaje de la FVC pred. basado en un descenso relativodel 10%
b. Descenso ligero en el porcentaje de la FVC pred. basado en un descenso relativo= 5-<10% combinado con un empeoramiento de los síntomas respiratorios
c. Descenso ligero en el porcentaje de la FVC pred. basado un descenso relativo= 5-<10% combinado con un aumento del alcance de los cambios fibróticos en imagen torácica.
d. Empeoramiento de los síntomas respiratorios y aumento del alcance de cambios fibróticos en imagen torácica.
[Nota: cambios atribuibles a comorbilidades p.ej. infección, fallo cardíaco deben ser excluidos. Los medicamentos no aprobados usados en la práctica clínica para tratar la EPI incluyen (entre otros) corticosteroides, azatioprinas, micofenolato mofetilo (MMF), n-acetilcisteína, rituximab, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus].
4. Enfermedad pulmonar fibrosante en TCAR, definida como anomalía reticular con bronquiectasias de tracción con o sin forma de panal, con un alcance de la enfermedad >10%, realizado en los 12 meses previos a la visita 1, confirmado por los lectores centrales.
5. Para los pacientes con CTD subyacente: CTD estable, definido por la no iniciación de una nueva terapia o retirada de una terapia para CTD durante las 6 semanas previas a la Visita 1.
6. DLCO corregido para hemoglobina (visita 1)=30% y <80% predecida como normal en la Visita 2.
7. FVC=45% predecido en la Visita 2.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. ALT, AST > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en la visita 1.
2. Bilirrubina > 1,5 veces el ULN en la visita 1.
3. Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft¿Gault en la visita 1.
4. Pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente (insuficiencia hepática Child Pugh A, B o C).
5. Tratamiento previo con nintedanib o pirfenidona.
6. Otra terapia investigacional recibida en el mes previo o 6 vidas medias previas (lo que sea mayor) a la visita de selección (Visita 1).
7. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos para el tratamiento de EPI: azatioprina (AZA), ciclosporina, MMF, tacrolimus, corticosteroides orales (OCS) >20mg/día y la combinación de OCS+AZA+NAC en las 4 semanas previas a la Visita 2, ciclofosfamida en las 8 semanas previas a la Visita 2, rituximab en las 6 semanas previas a la Visita 2.
8. Diagnóstico de FPI basado en las Guías ATS/ERS/JRS/ALAT 2011
9. Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) significativa definida por cualquiera de los siguientes criterios:
a. Evidencia clínica o ecocardiográfica previa de insuficiencia cardíaca derecha significativa
b. Antecedentes de cateterismo cardíaco derecho mostrando un índice cardíaco = 2 l/min/m2
c. HAP que requiere terapia parenteral con epoprotenol/treprostinil
10. Obstrucción de las vías respiratorias relevantes (es decir, FEV1/FVC < 0,7 antes de la broncodilatación) en la visita 1
11. Otras anomalías pulmonares clínicamente significativas en opinión del investigador
12. Restricciones fisiológicas extrapulmonares importantes (p.ej. anomalía de la pared torácica, efusión pleural grande)
13. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares:
a. Hipertensión severa, no controlada con tratamiento (=160/100 mmHg) en los 6 meses previos a la Visita 1
b. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la Visita 1
c. Angina cardíaca inestable en los 6 meses previos a la Visita 1
14. Riesgo de hemorragia, cualquier de lo siguiente:
a. Predisposición hemorrágica genética conocida.
b. Pacientes que requieran:
i. fibrinólisis, dosis completa de tratamiento terapéutico anticoagulante (p. ej., antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina, heparina, hirudina, etc.).
ii. tratamiento antiagregante plaquetario en dosis altas.
c. Antecedentes de un episodio hemorrágico del sistema nervioso central (CNS) en los 12 meses previos a la visita 1.
d. Cualquiera de los siguientes eventos en los 3 meses previos a la visita 1:
i. hemoptisis o hematuria
ii. hemorragia gastrointestinal activa o úlceras
iii. lesión grave o cirugía (a juicio del investigador)
e. Parámetros de coagulación: cociente internacional normalizado (INR) > 2, prolongación del Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activa (aPTT) > 1.5x el ULN en la visita 1.
15. Antecedentes de episodio trombótico (incluido ictus y accidente isquémico transitorio) en los 12 meses previos a la visita 1.
16. Hipersensibilidad conocida a la medicación del ensayo o a sus componentes (p.ej. lecitina de soja).
17. Pacientes con alergia a los cacahuetes.
18. Enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pueda interferir con los procedimientos del estudio o poner al paciente en riesgo al participar en este estudio.
19. Esperanza de vida por enfermedad distinta de EPI <2.5 años (evaluación del investigador).
20. Procedimientos quirúrgicos importantes previstos.
21. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que prevean quedarse embarazadas durante el periodo del estudio.
22. Las mujeres potencialmente fértiles que no quieran o no puedan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según la directriz M3(R2) de la ICH, es decir, aquellos con una tasa de fracaso baja, inferior al 1 %, cuando se utilizan correctamente y de forma sistemática así como métodos de barrera durante 28 días antes de y 3 meses des pues de la administración de nintedanib. Se provee una lista de métodos anticonceptivos que cumplen estos criterios durante la información al paciente.
23. Alcoholismo o abuso de fármacos, en opinión del investigador.
24. Pacientes que no pueden comprender y seguir los procedimientos del estudio, incluida la cumplimentación sin ayuda de los cuestionarios que deben rellenar los propios pacientes.

VARIABLES PRINCIPALES 1: Tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (FVC).

VARIABLES SECUNDARIAS 1: Cambio absoluto en la puntuación total del cuestionario abreviado sobre enfermedad pulmonar intersticial de King (K-BILD) en la semana 52

2: Tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la EPI o muerte durante 52 semanas

3:Tiempo hasta la muerte durante 52 semanas

4: Tiempo hasta la muerte por causas respiratorias durante 52 semanas

5: Tiempo hasta la progresión (definido como descenso absoluto igual o mayor del 10% en el FVC % pred.) o muerte durante 52 semanas

6: Porcentaje de pacientes con un descenso relativo desde el periodo basal en la FVC % pred. > 10 % en la semana 52.

7: Porcentaje de pacientes con un descenso relativo desde el periodo basal en la FVC % pred. > 5% en la semana 52.

8: Cambio absoluto desde el periodo basal en la puntuación del dominio de disnea de los síntomas de la vida con fibrosis pulmonar (L-PF) en la semana 52

9: Cambio absoluto desde el periodo basal en la puntuación del dominio de tos de los síntomas de la vida con fibrosis pulmonar (L-PF) en la semana 52.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar una reducción en el descenso de la función pulmonar, medido mediante la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (FVC) con nintedanib en comparación con placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO Los principales objetivos secundarios del ensayo son investigar el efecto del tratamiento sobre la calidad de vida usando el cuestionario abreviado sobre enfermedad pulmonar intersticial de King (K-BILD), y evaluar el efecto de nintedanib en cuanto al tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y supervivencia en general durante 52 semanas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1: 52 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1: 52 semanas

2: 52 semanas

3: 52 semanas

4: 52 semanas

5: 52 semanas

6: 52 semanas

7: 52 semanas

8: 52 semanas

9: 52 semanas.

JUSTIFICACION Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPIs) engloban más de 200 enfermedades de diferente origen con síntomas clínicos, radiológicos y funcionales similares. Dentro de las EPIs, hay un grupo de pacientes que en algún momento desarrollan la aparición de fibrosis que se convierte en progresiva, auto-mantenida e independiente del diagnóstico inicial. El nombre propuesto para este grupo es ¿enfermedad pulmonar intersticial fibrosante progresiva (EPI-FP). Algunos ejemplos serían las neumonías intersticiales idiopáticas, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), las neumonitis de hipersensibilidad fibrosante crónica, las EPIs autoinmunes o las EPIs fibrosantes ocupacionales o ambientales.

Los pacientes de EPI-PF sufren un empeoramiento de los síntomas respiratorios, de la función pulmonar y de su calidad de vida, así como una muerte temprana. No hay un tratamiento autorizado para la EPI-FP excepto para la FPI y se utilizan los fármacos inmunomoduladores disponibles, pero que no están actualmente aprobados porque no hay ensayos clínicos controlados que soporten su eficacia y seguridad.

Nintedanib es un fármaco que ya está aprobado y se utiliza para el tratamiento de la FPI, para la cual ha demostrado provocar una ralentización de la enfermedad. Debido a la similitud en el comportamiento clínico y biológico de la FPI y otras EPI-FPs, se espera que nintedanib tenga un efecto similar en otras EPI-FP al que ya ha demostrado tener sobre la FPI.

El propósito del ensayo es demostrar la eficacia, determinando la evolución de la capacidad vital forzada (CVF), y la seguridad de nintedanib en pacientes de EPI-FP. El ensayo se llevará a cabo en aproximadamente 600 pacientes en diferentes países participantes. En España participarán inicialmente 12 centros. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibirán tratamiento con nintedanib y la otra mitad placebo (no contiene ningún principio activo). La asignación de un tratamiento u otro se hace al azar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 860.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/01/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 11/01/2017. FECHA DICTAMEN 22/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2017. FECHA INICIO REAL 22/02/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Boehringer Ingelheim España, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein. PERSONA DE CONTACTO QRPE PSC CT Information Disclosure. TELÉFONO +34934045100. FAX +34934045580. FINANCIADOR Boehringer Ingelheim España, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/03/2017.

CENTRO 3: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: HOSPITAL GALDAKAO-USANSOLO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GALDAKAO-USANSOLO. LOCALIDAD CENTRO Galdakao. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/03/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL PUERTA DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL PUERTA DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Cádiz. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/03/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/04/2017.

CENTRO 11: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS. LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/04/2017.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 22/05/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Nintedanib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ofev. NOMBRE CIENTÍFICO Nintedanib 100 mg capsules. CÓDIGO Nintedanib. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Nintedanib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Nintedanib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ofev. NOMBRE CIENTÍFICO Nintedanib 150 mg capsules. CÓDIGO Nintedanib. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Nintedanib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.