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Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración, para comparar la eficacia y la seguridad de GSK3196165 con placebo y con tofacitinib, en combinación con metotrexato, en participantes con artritis reumatoide con actividad de moderada a intensa que han obtenido una respuesta inadecuada al metotrexato.

Fecha: 2019-11. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-000797-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Eficacia y la seguridad de GSK3196165 con placebo y con tofacitinib en participantes con artritis reumatoide con actividad de moderada a intensa que han obtenido una respuesta inadecuada al metotrexato.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración, para comparar la eficacia y la seguridad de GSK3196165 con placebo y con tofacitinib, en combinación con metotrexato, en participantes con artritis reumatoide con actividad de moderada a intensa que han obtenido una respuesta inadecuada al metotrexato.

INDICACIÓN PÚBLICA La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune inflamatoria sistémica crónica, caracterizada por una poliartritis simétrica que se asocia con una importante discapacidad y morbilidad.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis reumatoide.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener como mínimo 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Cumple los criterios de clasificación de la AR según el ACR/EULAR de 2010 (consulte el manual de referencia del estudio [MRE]) con una duración de la AR ¿6 meses en el momento de la selección y el participante no diagnosticados antes de los 16 años.
3. Debe presentar enfermedad activa en la selección y al inicio, que se define por presentar:
a. ¿6/68 articulaciones dolorosas (RAD), y
b. ¿6/66 articulaciones inflamadas (RAI).
Si se ha realizado tratamiento quirúrgico de una articulación, dicha articulación no se puede incluir en el recuento de RAD o RAI a efectos de la inscripción.
4. Debe tener una medición de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) ¿3 mg/l en la selección.
5. Debe cumplir con las clases I, II o III de los criterios revisados de 1991 del ACR para el estado funcional global en la AR (consulte el MRE).
6. Debe tener al menos 1 erosión ósea presente en las radiografías de la mano/muñeca o de los pies confirmada por lectura central en la selección.
7. Debe tener una respuesta insuficiente, a pesar de estar tomando actualmente metotrexato (MTX): semanalmente 15-25 mg por vía oral o inyectado, durante al menos 12 semanas a la dosis máxima tolerada anterior al día 1, con ningún cambio en la vía de administración en este momento. La dosis de MTX debe ser estable y bien tolerada durante al menos 8 semanas antes del día 1. Una dosis más baja de ¿7,5 mg/semana es aceptable si se ha reducido por motivos de intolerancia a MTX, p. ej., náuseas/vómitos, toxicidad hepática o hematológica, o conforme a la normativa local (debe haber documentación clara en el historial clínico).
8. Peso corporal ¿40 kg.
9. Los participantes hombres o mujeres son aptos para participar, siempre que cumplan y acepten atenerse a los criterios sobre los métodos anticonceptivos que se detallan en el anexo 4 del protocolo.
10. Ser capaz de dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
11. Disposición para continuar o iniciar el tratamiento con ácido fólico oral (al menos 5 mg/semana), o equivalente, y recibir tratamiento durante todo el estudio (comedicación obligatoria para el tratamiento con MTX).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Infecciones activas (incluidas las infecciones localizadas), antecedentes de infecciones recurrentes (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal recurrentes) o ha requerido tratamiento para infecciones agudas o crónicas, como se describe en el protocolo.
2. Herpes zóster sintomático en los 3 meses anteriores a la selección.
3. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida o hereditaria, lo que incluye la deficiencia de inmunoglobulina.
4. Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba positiva en la selección.
5. Antecedentes de una prótesis articular infectada en cualquier momento, con la prótesis todavía en su lugar original. Antecedentes de úlceras crónicas en las piernas, catéteres permanentes, sinusitis crónica, infecciones recurrentes de las vías respiratorias o infecciones recurrentes del tracto urinario.
6. Cualquier sintomatología al inicio que, según el investigador, podría ser un elemento de confusión en la detección temprana de la proteinosis alveolar pulmonar basada en las características clínicas, como tos persistente (grado ¿2, según los CTC) o disnea persistente (grado ¿2, según la escala de disnea).
7. Enfermedad hepática o biliar actual inestable según la evaluación del investigador.definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas....
8. Hepatitis B y/o hepatitis C crónica o aguda actual.
9. Enfermedad o antecedentes de nefropatía o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), según los cálculos con la ecuación de la Colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI], <60 ml/min/1,73 m2 en la selección.
10. Cáncer de mama en los últimos 10 años; linfoma, leucemia, o cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma cervicouterino in situ que se ha resecado sin evidencia de recidiva o de enfermedad metastásica; cáncer basocelular o epitelial de células escamosas de la piel que se ha resecado sin evidencia de recidiva o de enfermedad metastásica durante al menos 3 años.
11. Antecedentes de cualquier trastorno linfoproliferativo, como el trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB) o signos y síntomas indicativos de una enfermedad linfática actual.
12. Antecedentes o presencia de otras enfermedades concomitantes significativas según el criterio del investigador como, entre otras, cardiovasculares (incluida la insuficiencia cardiaca en estadio III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 12 meses, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, hipercolesterolemia no controlada), neurológicas, endocrinas, gastrointestinales (incluida la diverticulitis), hepáticas, metabólicas, linfáticas o un trasplante renal anterior que pudiera afectar de forma negativa a que el participante intervenga en este estudio.
13. Cualquier afección o contraindicación según la información del producto local o la práctica clínica local para tofacitinib...
14. Antecedentes de otros trastornos reumáticos inflamatorios o trastornos sistémicos autoinmunitarios, distintos al síndrome de Sjögren secundario a la AR, que podrían confundir la evaluación del efecto del producto en investigación, tales como enfermedad mixta del tejido conjuntivo, artritis psoriásica, artritis crónica juvenil, espondiloartritis, síndrome de Felty, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o vasculitis.
15. Presencia de fibromialgia que, en opinión del investigador, podría dificultar evaluar debidamente la actividad de la AR para los propósitos de este estudio.
16. Haberse sometido a cualquier cirugía mayor en las 8 semanas anteriores a la entrada en el estudio o si será necesaria cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el participante.
17. Tuberculosis (TB) activa actual o previa causada por Mycobacterium tuberculosis, independientemente del tratamiento...
18. Pruebas de TB latente excepto para los participantes que:
- estén dispuestos a completar al menos 4 semanas de tratamiento antituberculoso y estén de acuerdo en completar el resto de tratamiento mientras estén en el estudio; O BIEN
- esté documentado que presentan evidencia de tratamiento antituberculoso satisfactorio en los últimos 5 años tras la revisión por parte de un médico especializado en TB.
19. Contacto cercano previo con una persona con TB activa y que no recibió tratamiento antituberculoso satisfactorio
20. Alergias importantes a anticuerpos monoclonales humanizados.
21. Alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento
22. Problemas hereditarios infrecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
23. Otros criterios de exclusión según se explican en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de participantes que alcanzan la ACR20 en la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Principales criterios secundarios de valoración de la eficacia
En la semana 12, en comparación con placebo:
- Proporción de participantes que alcanzan una puntuación de CDAI total ¿10 (LDA según CDAI).
- Cambio respecto al inicio en HAQ-DI.

Ausencia de inferioridad frente a tofacitinib en la semana 12:
- Proporción de participantes que alcanzan la ACR20.

Otros criterios secundarios de valoración de la eficacia
Semana 12 (frente a placebo y frente a tofacitinib), semanas 24 y 52 (frente a tofacitinib): Proporción de participantes que alcanzan lo siguiente:
¿ puntuación total de CDAI ¿10 (LDA según CDAI);
¿ puntuación total de CDAI ¿2,8 (remisión según CDAI);
¿ ACR20/50/70;
¿ PCR según DAS28 ¿3,2 y VSG según DAS28 ¿3,2 (LDA según DAS28);
¿ PCR según DAS28 <2,6 y VSG según DAS28 <2,6 (remisión según DAS28);
¿ respuesta EULAR buena/moderada;
¿ remisión según ACR/EULAR;
¿ sin progresión radiográfica, definida como un cambio desde el inicio en la puntuación mTSS y de Van der Heijde de ¿0,5.
Cambio desde el inicio en:
¿ la puntuación total de CDAI;
¿ DAS28-PCR o DAS28-VSG;
¿ mTSS y de van der Heijde.

2) Cambio desde el inicio a las semanas 12 (frente a placebo y frente a tofacitinib), 24 y 52 (frente a tofacitinib) en lo siguiente:
¿ HAQ-DI;
¿ EVA del dolor de la artritis;
¿ puntuaciones de los componentes físico y mental, y puntuaciones de dominio del cuestionario SF-36;
¿ FACIT-Fatiga.
3) Incidencia de AA, AAG y AAEI.
¿ Cambios con respecto al inicio en los principales parámetros analíticos.
¿ Proporción de participantes con anomalías bioquímicas clínicas/hemáticas de grado ¿3 según los CTCAE de NCI.
4)Criterios de valoración de los biomarcadores de la seguridad
¿ Concentraciones de autoanticuerpos contra el FEC-MG
¿ Anticuerpos anti-GSK3196165.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Comparar la eficacia de GSK3196165 en dosis de 90 mg y 150 mg cada semana frente a placebo para el tratamiento de participantes con AR con actividad de moderada a intensa que reciben tratamiento de base estable con MTX y cuya respuesta a este medicamento ha sido inadecuada.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar:
- La eficacia de GSK3196165 en dosis de 90 mg y 150 mg cada semana frente a tofacitinib para el tratamiento de participantes con AR con actividad de moderada a intensa que reciben tratamiento de base estable con MTX y cuya respuesta a este medicamento ha sido inadecuada
- El efecto de GSK3196165 sobre los resultados notificados por los pacientes (RNP) frente al placebo y al comparador activo tofacitinib
- Seguridad y tolerabilidad de GSK3196165 frente al placebo y al comparador activo tofacitinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En varios punto hasta la semana 52 según se define en el protocolo.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico se realiza para saber cómo funciona un medicamento en investigación, llamado otilimab, y cómo es de seguro en personas con artritis reumatoide (AR). Comparará otilimab con tofacitinib y con placebo, en combinación con metotrexato. Otilimab es un tratamiento de anticuerpos y se administra en forma de inyección, bloquea un mensajero químico específico llamado factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Los niveles más altos de GM-CSF se encuentran en las articulaciones de las personas con AR. Se cree que bloquear el GM-CSF reducirá los síntomas y ralentizará la progresión de la AR.
El estudio consta de una fase de selección de hasta 6 semanas, una fase de tratamiento de 52 semanas y una visita de seguimiento de seguridad de 8 semanas. Una vez que concluya de modo satisfactorio la selección, los participantes se dividirán en seis grupos: los grupos 1 y 2 tienen una probabilidad de 4 en 6 de recibir otilimab durante todo el estudio; El grupo 3 tiene una probabilidad de 1 en 6 de recibir tofacitinib durante toda la duración del estudio; Los grupos 4, 5, 6 tienen una probabilidad de 1 en 6 de recibir placebo durante las primeras 12 semanas del estudio seguido de otilimab o tofacitinib. Los participantes que completen este estudio pueden ser elegibles para participar en un estudio de extensión a largo plazo para evaluar aún más la seguridad y eficacia de otilimab.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1700.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/11/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 14/11/2019. FECHA DICTAMEN 16/09/2019. FECHA INICIO REAL 04/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 24/04/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline Research & Development Limited. DOMICILIO PROMOTOR Iron Bridge Road UB11 1BU Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex. PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO +34 902202700. FAX +34 918070476. FINANCIADOR GlaxoSmithKline LLC. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA/BIZKAIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/02/2020.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/12/2019.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/12/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE. LOCALIDAD CENTRO Elche/Elx. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 27/02/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA. LOCALIDAD CENTRO Fuenlabrada. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA CIERRE 23/01/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2019.

CENTRO 8: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL HM ESPERANZA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL HM ESPERANZA. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 09/03/2020.

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/02/2020.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 10/02/2020.

CENTRO 12: HOSPITAL MEIXOEIRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MEIXOEIRO. LOCALIDAD CENTRO Vigo. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 14/11/2019. FECHA CIERRE 20/11/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Tofacitinib citrate

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Xeljanz. NOMBRE CIENTÍFICO Tofacitinib. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Tofacitinib citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Otilimab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GSK3196165. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Otilimab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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