Eficacia de la combinación de simvastatina y rifaximina en pacientes con cirrosis descompensada para prevenir el desarrollo de ACLF: ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo.

Fecha: 2018-07. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001698-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Eficacia de la combinación de simvastatina y rifaximina en pacientes con cirrosis descompensada.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Eficacia de la combinación de simvastatina y rifaximina en pacientes con cirrosis descompensada para prevenir el desarrollo de ACLF: ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cirrosis descompensada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cirrosis descompensada.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes incluidos en el estudio deberán cumplir los siguientes criterios:
1. Edad ¿ 18 años.
2. Cirrosis definida según criterios clínicos estándar y resultados de ultrasonográficos y/o histología. Pueden incluirse pacientes con cirrosis de cualquier etiología. Los pacientes con cirrosis de etiología autoinmune en tratamiento con corticosteroides deberán estar con dosis estable de corticosteroides por ¿ 3 meses, previa inclusión en el estudio.
3. Pacientes con Child-Pugh B y C (hasta 12 puntos).
4. Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba negativa de embarazo en suero antes de la inclusión en el estudio y deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (dispositivo intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual).
Se evitarán métodos anticonceptivos hormonales para evitar el riesgo de acontecimientos adversos y deterioro de la función hepática.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los potenciales participantes que cumplan algunos de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:
1. Pacientes en tratamiento con estatinas o rifaximina durante el mes antes de la inclusión en el estudio.
2. Pacientes con contraindicaciones para la rifaximina o la simvastatina.
3. Hipersensibilidad conocida a la rifaximina (o derivados de la rifamicina) o a la simvastatina.
4. Pacientes con aumento de los niveles de CK del 50% o superiores del límite alto de la normalidad en el momento de la inclusión en el estudio.
5. Pacientes que reciban tratamiento con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver sección 5.2: Medicación concomitante no permitida y permitida).
6. Pacientes que reciban tratamiento con fármacos con interacciones potenciales con la simvastatina (ver sección 5.2: Medicación concomitante no permitida y permitida).
7. Pacientes con antecedentes de miopatía.
8. Pacientes con antecedente o con riesgo aumentado de obstrucción intestinal.
9. Pacientes con ACLF de acuerdo con los criterios de Moreau et al. (ver Anexo 2).
10. Creatinina sérica ¿ 2 mg/dL (176,8 ¿mol/L).
11. Bilirrubina sérica > 5 mg/dL (85,5 ¿mol/L).
12. INR ¿ 2,5.
13. Infección bacteriana en los 10 días previos a la inclusión.
14. Hemorragia gastrointestinal en los 10 días previos a la inclusión.
15. Encefalopatía hepática clínica en el momento de la inclusión, definida como grado II-IV según la clasificación New-Haven.
16. Pacientes con carcinoma hepatocelular activo o antecedentes de carcinoma hepatocelular en remisión durante menos de seis meses por HCC uninodular o por menos de 12 meses por HCC multinodular según los criterios de Milán.
17. Pacientes en tratamiento antiviral para el VHC o tratados en los últimos 6 meses.
18. Hepatitis alcohólica severa que requiera tratamiento con corticoides (Índice de Maddrey ¿ 32 y/o score ABIC > 6,7).
19. Pacientes con consumo activo de alcohol de más de 21 unidades de bebida a la semana.
20. Infección por VIH.
21. Pacientes con historia de enfermedad extrahepática significativa con mal pronóstico a corto plazo, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva grado III/IV de la clasificación de New York Heart Association, enfermedad pulmonar obstructiva crónica GOLD >2, enfermedad renal crónica con creatinina sérica > 2 mg/dL o en tratamiento con hemodiálisis.
22. Pacientes con cáncer actual extrahepático, incluyendo tumores sólidos o enfermedades hematológicas.
23. Embarazo o lactancia.
24. Pacientes incluidos en otros ensayos clínicos en el último mes.
25. Pacientes con incapacidad mental, barrera lingüística mayor, pobre soporte social o alguna otra razón que el investigador considere que no permita una adecuada comprensión, cooperación o seguimiento del estudio.
26. No otorga consentimiento informado.

VARIABLES PRINCIPALES Tiempo hasta ACLF en los dos grupos de tratamiento durante el período de seguimiento.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tiempo de supervivencia libre de trasplante. Incidencias al mes 1, mes 3, mes 6, mes 9 y mes 12.
2. Gravedad de ACLF mediante la evaluación de número y tipo de fallos orgánicos en la visita basal y al mes 1, mes 3, mes 6, mes 9 y mes 12.
3. Frecuencia de ingresos hospitalarios debidos a complicaciones de la cirrosis durante la visita basal y al mes 1, mes 3, mes 6, mes 9 y mes 12.
4. Desarrollo/empeoramiento de las complicaciones de la cirrosis (ascitis, insuficiencia renal, sangrado gastrointestinal, encefalopatía hepática (EH), infecciones bacterianas) en la visita basal, al mes 1, mes 3, mes 6, mes 9 y mes 12
5. Cambios desde los valores basales en los niveles plasmáticos de citoquinas, evaluado mediante la medición en una gran variedad de niveles de citoquinas en plasma que incluyen, pero se limitan a TNF¿, IL-6, IL8, IL-10, IL-1¿, IFN-¿, G-CSF, VCAM, VEGF, así como la forma oxidada de albúmina, nonmercaptoalbúmina humana 2 (HNA2), dimetilarginina (ADMA y SDMA) a los 3, 6 y 12 meses.
6. Cambios desde los niveles basales en los biomarcadores plasmáticos (FABP4 y CD-163), factor von Willebrand y los biomarcadores en orina (NGAL, MCP-1, y albúmina) a los 3, 6 y 12 meses.
7. Cambios desde los niveles basales en hormonas vasoactivas: renina plasmática, norepinefrina plasmática y copeptina plasmática a los 3, 6 y 12 meses.
8. Cambios desde los valores basales en los niveles en sangre de ADN bacteriano o productos bacterianos a los 3, 6 y 12 meses.
9. Evaluación de los cambios en la composición del microbioma mediante el análisis de genes microbianos y perfiles en pacientes incluidos en el estudio a la visita basal y a los 3, 6 y 12 meses.
10. Cambios respecto a la visita basal en la función hepática evaluada mediante MELD score, CLIF-AD score y Child Pugh Score (ver Anexo 4) al mes 1 y a los 3, 6, 9 y 12 meses.
11. Calidad de vida, evaluación funcional y encefalopatía hepática mínima durante el período de tratamiento, mediante la evaluación de los cuestionarios CLDQ (Cuestionario para pacientes con enfermedad hepática crónica), Liver Frailty score y PHES (Test de encefalopatía hepática mínima) en la visita basal, al mes 1 y a los 3, 6, 9 y 12 meses (ver anexos 5, 6 y 7).
12. Cambios respecto a la visita basal en la estigmatización en los pacientes con cirrosis descompensada, evaluada mediante un cuestionario específico (ver Anexo 8) a los 3, 6 y 12 meses.
13. Aparición de toxicidad muscular en la visita basal, mes 1 y a los 3, 6, 9 y 12 meses mediante el cuestionario específico de miopatía relacionado con el uso de estatinas (ver Anexo 3).
14. Evaluación del polimorfismo genético del transportador de membrana de estatinas, OATP1B1, en todos los pacientes incluidos en el estudio.
15. Toxicidad muscular o hepática evaluada mediante cambios analíticos respecto la visita basal en enzimas hepáticos o musculares (transaminasas, fosfatasa alcalina y creatin kinasa) al mes 1 y a los 3, 6, 9 y 12 meses.
16. Proporción de pacientes y gravedad de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento durante el período de tratamiento.
17. Incidencia anualizada de ACLF.
18. Tiempo de supervivencia global y tiempo de supervivencia relacionada con la enfermedad.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la administración oral de simvastatina y rifaximina para prevenir el desarrollo de la cirrosis descompensada mediante la evaluación del tiempo hasta la primera incidencia de ACLF durante el período de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO -Tiempo de supervivencia libre de trasplante e incidencia
-Gravedad de ACLF
-Frecuencia de ingresos hospitalarios debidos a complicaciones
-Desarrollo/empeoramiento de las complicaciones de la cirrosis
-Respuesta inflamatoria mediante niveles plasmáticos y en orina de biomarcadores
-Hormonas vasoactivas
- Niveles de DNA bacteriano
-Cambios en la composición del microbioma fecal
-Función hepática mediante MELD, CLIF-C AD y Child-Pugh scores
-Calidad de vida, evaluación funcional y encefalopatía hepática mínima mediante los cuestionarios CLDQ, Liver Frailty y PHES
-Estigmatización en pacientes con cirrosis descompensada
-Aparición de toxicidad muscular a través del cuestionario específico de miopatía
-Polimorfismo genético de OATP1B1
-Toxicidad muscular o hepática
-Tipo y gravedad de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento
-Incidencia anualizada de ACLF
-Tiempo de supervivencia global y tiempo de supervivencia relacionada con la enfermedad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN meses 1, 3, 6, 9 y 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN meses 1, 3, 6, 9 y 12.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 240.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 24/07/2018. FECHA DICTAMEN 19/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 17/09/2018. FECHA INICIO REAL 17/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR IDIBAPS. DOMICILIO PROMOTOR Villarroel, 170 08036 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Pere Ginés. TELÉFONO +34 93 2275400. FAX +34 93 2279877. FINANCIADOR H2020. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hospital Universitari Vall d'Hebron. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 24/07/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Liver Unit. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 24/07/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RIFAXIMIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rifaximin-EIR. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS RIFAXIMIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: SIMVASTATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sivastin. NOMBRE CIENTÍFICO Sivastin. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS SIMVASTATIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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