Fase III: Efectos del tratamiento con ublituximab en la esclerosis múltiple (ESTUDIO ULTIMATE II).

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000639-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Efectos del tratamiento con ublituximab en la esclerosis múltiple.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Fase III: Efectos del tratamiento con ublituximab en la esclerosis múltiple (ESTUDIO ULTIMATE II).

INDICACIÓN PÚBLICA Esclerosis múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esclerosis múltiple.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad entre 18 y 55 años
2. Diagnóstico de EMR (de acuerdo con los criterios de McDonal, 2010; anexo C)
3. >= 2 recidivas en los 2 años anteriores o 1 recidiva en el año anterior a la selección y/o >= 1 lesión realzada con Gd
4. Alteraciones cerebrales documentadas en la RMN, compatibles con la presencia de EM.
5. Enfermedad activa
6. Puntuación de 0 a 5,5 (ambas incluidas) en la EDSS, durante la selección
7. >= 5 % de linfocitos B respecto al número total de linfocitos
8. Estabilidad neurológica >= 30 días antes de la selección y el período basal
9. Mujeres que no sean fértiles o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente y mujeres fértiles que en el período basal presenten un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero. Las
mujeres fértiles y todas las parejas masculinas deben consentir en utilizar un método anticonceptivo clínica/médicamente aceptable, a lo largo del período de tratamiento y durante las 20 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento activo. Las mujeres fértiles deben estar de acuerdo en realizar pruebas de embarazo en orina cada 4 semanas, tanto durante el tratamiento activo como el período de seguimiento.
10. Los varones que participen en el estudio y sean sexualmente activos con mujeres fértiles deben estar de acuerdo en utilizar preservativo durante el período de tratamiento y las 20 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento activo. Estar de acuerdo en utilizar un procedimiento para la eliminación acelerada de teriflunomida o el placebo oral, tras la última dosis de los fármacos del estudio o la interrupción prematura de su participación en el
estudio.
11. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir el estudio y los procedimientos de seguimiento y proporcionar el consentimiento por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento con fármacos antiCD20 u otro tratamiento dirigido a los linfocitos B
2. Tratamiento anterior a la aleatorización con:
a.Alemtuzumab
b.Natalizumab
c.Teriflunomida
d.Leflunomida, y
e.Trasplante de células progenitoras
3. Contraindicaciones para administración de teriflunomida o incompatibilidad con administración de teriflunomida.
4. Tratamientos no permitidos (al menos 4 semanas antes de la aleatorización): fenitoína, warfarina, tolbutamida, hierba de San Juan o colestiramina
5. Haber recibido tratamientos modificadores de la enfermedad los meses anteriores a la selección:
a. 24 meses (cladribina)
b. 6 meses (daclizumab, azatioprina, metotrexato o ciclofosfamida)
c. 90 días (fingolimod o moduladores experimentales del receptor de la S1P, inmunoglobulinas por vía i.v. y plasmaféresis)
d. 30 días (acetato de glatiramer, interferones, dimetilfumarato o
glucocorticoides)
6. Diagnóstico de EMPP
7. Embarazada o en período de lactancia
8. >= 10 años de duración de la enfermedad desde su aparición, en pacientes con una puntuación en la EDSS =< 2,0
9. Contraindicación para someterse a RMN y/o recibir gadolinio
10. Presencia de otros trastornos neurológicos con características parecidas a la EM
11. Presentar signos o antecedentes de infección clínicamente importante, como:
a. Infecciones víricas, fúngicas o bacterianas crónicas o en curso y activas, que requieran la administración de un tratamiento sistémico a largo plazo como: leucoencefalopatía multifocal progresiva, infección renal crónica, infección respiratoria crónica de vías bajas con bronquiectasia, tuberculosis o hepatitis C activa.
b. Haber sufrido infecciones oportunistas o atípicas graves.
c. Antecedentes de resultados positivos en las pruebas de serología de determinación de hepatitis B, hepatitis C o VIH
12. Antecedentes de traumatismos clínicamente importantes del SNC
13. Antecedentes de hepatopatía, como:
a. Antecedentes de hepatitis B o C activa anterior a la aleatorización o antecedentes de hepatitis A activa, en los 3 años anteriores a la aleatorización
b. Presencia de hepatopatía o enfermedad de la vesícula biliar crónicas
c. Disfunción hepática moderada o intensa, definida como puntuación B o C de Child Pugh, respectivamente, según la bilirrubina total, la albúmina sérica y el INR, así como con la presencia o ausencia y la intensidad de la ascitis y encefalopatía hepática
d. Cualquiera de los valores analíticos anómalos siguientes durante la
selección o primera infusión:
- ALT/SGPT> 2 veces el LSN
- AST/SGOT>2 veces el LSN
14. Diagnóstico previo de inmunodeficiencia congénita o adquirida
15. Antecedentes de disfunción renal como:
a. Hipoproteinemia (como hepatopatía grave o síndrome nefrótico), con albúmina sérica < 3,0 g/dl
b. Insuficiencia renal grave que requiera diálisis renal
16. Antecedentes o presencia actual de acontecimientos adversos médicamente significativos con:
a. Corticoesteroides
b. Difenhidramina
c. Anticuerpos quiméricos murinos o de ratón/humanos
17. Deterioro importante de la función medular o anemia, leucocitopenia o trombocitopenia importantes
a. Concentración de hematocrito < 24 % y/o
b. Número absoluto de leucocitos < 4000 células/mm3 y/o
c. Número de plaquetas <150 000 células/mm3 y/o
d. Número absoluto de neutrófilos =< 1500 células/mm3
18. Número absoluto de neutrófilos o número de plaquetas fuera la normalidad
19. Número absoluto de linfocitos inferior a 1000/microlitro
20. Enfermedad grave o sin controlar u otros trastornos, como:
a. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática o antecedentes
documentados de esta enfermedad (clase III o IV de la NYHA)
b. QTcF: Mujeres >450 ms; varones > 430 ms. Angina de pecho que no esté bien controlada con fármacos
c. Enfermedad vascular ateroesclerótica mal controlada o clínicamente importante como, ACV, AIT, angioplastia, endoprótesis cardiaca o vascular 6 meses antes de la selección.
21. Otras enfermedades concomitantes importantes y sin controlar, como, síndrome cardiaco, renal, hepático, hematológico, gastrointestinal, endocrino, o de inmunodeficiencia o enfermedad pulmonar, cerebral, psiquiátrica o neurológica que pueda influir en la seguridad del paciente o en su capacidad para participar, dificultar la evaluación o que precise la administración de un fármaco no permitido en el protocolo, según el investigador
22. Participar en la actualidad en otro ensayo clínico intervencionista. Si el paciente participa en un ensayo no intervencionista, deberá aprobarlo el responsable del estudio
23. No poder cumplir los procedimientos del estudio
24. No presentar inmunidad a la varicela en la selección. El paciente podrá vacunarse y someterse nuevo al proceso de selección
25. Haber recibido una vacuna con microbios vivos los 2 meses antes de la aleatorización
26. Antecedentes o presencia de neoplasias malignas o enfermedad linfoproliferativa o antecedentes de irradiación linfoide total o
trasplante de médula ósea.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de la eficacia es la TAR (Tasa Anualizada de Recaída), definida como el número de recidivas confirmadas por años-persona. La TAR en cada grupo de tratamiento se calculará como el número total de recidivas en los pacientes de ese grupo de tratamiento, dividido por la duración total de la participación en el estudio para los pacientes de ese grupo de tratamiento específico.

VARIABLES SECUNDARIAS A continuación, se muestran los criterios secundarios de la eficacia más importantes:
1. Parámetros de la RMN:
a. Número total de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) en T1 en cada RMN, durante el período de tratamiento.
b. Volumen de lesiones hipointensas en T1 tras la administración de
gadolinio (agujeros negros).
c. Volumen de lesiones en T2.
d. Variaciones en el volumen cerebral.
2. Porcentaje de pacientes sin signos de actividad de la enfermedad (SSAE).
a. Se considera que no existen signos de actividad de la enfermedad
cuando el paciente no ha sufrido recidivas, no presenta actividad en la
RMN (ausencia de lesiones realzadas con Gd en T1 y ausencia de
nuevas lesiones o de aumento de tamaño de las lesiones en T2) y no ha experimentado progresión confirmada de la discapacidad durante 12 semanas.
3. Porcentaje de pacientes con acumulación de discapacidad.
a. Tiempo transcurrido hasta la aparición de progresión confirmada de la discapacidad durante al menos 12 semanas.
b. Porcentaje de pacientes que no presentan progresión de la capacidad al cabo de 6 meses, 1 año y 2 años.
4. Porcentaje de pacientes que hayan sufrido una recidiva.
5. Tiempo transcurrido hasta la recidiva confirmada.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa anualizada de recidivas (TAR) en pacientes con EMR, tras 96 semanas (unos dos años [un año equivale a 365,25 días]) de tratamiento con ublituximab mediante infusión i.v./placebo por vía oral, en comparación con la administración diaria de 14 mg de teriflunomida por vía oral / placebo por vía i.v.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son comparar los efectos de ublituximab/placebo oral con los de la teriflunomida por vía oral /placebo por vía i.v., según se muestra a continuación:
1. Sobre los parámetros de la RMN,
2. El porcentaje de pacientes con acumulación de discapacidad,
3. El tiempo transcurrido hasta la aparición de progresión confirmada de la discapacidad durante al menos 12 semanas,
4. El porcentaje de pacientes que hayan sufrido una recidiva,
5. El tiempo transcurrido hasta la recidiva confirmada,
6. El porcentaje de pacientes sin signos de actividad de la enfermedad (SSAE), y
7. Evaluar la seguridad de ublituximab/placebo oral, de acuerdo con los acontecimientos adversos (AA) y los acontecimientos adversos graves (AAG), incluido el empeoramiento de la EM.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 96 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanas 12, 24, 48, 72, 96.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 440.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 05/12/2017. FECHA DICTAMEN 23/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 20/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/12/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TG Therapeutics. DOMICILIO PROMOTOR 2 Gansevoort Street, 9th Floor 10014 New York. PERSONA DE CONTACTO PSI CRO Hungary LLC - Gyorgy Andor. TELÉFONO +36 1 555 6755 6417. FAX +36 1 555 6570. FINANCIADOR TG Therapeutics. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. Unidad de Esclerosis múltiple.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurologia.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TERIFLUNOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Teriflunomide. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TERIFLUNOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: UBLITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ublituximab. CÓDIGO TG-1101. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS UBLITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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