Ensayo clínico aleatorizado (IIIb) de eficacia de una dosis única de Tocilizumab o una combinación de Tocilizumab más Vitamina D (dosis única i.m.) para el tratamiento de la complicación hiperinmune de la COVID-19. Evaluación de la IL-6.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2020-001903-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Efecto de Tocilizumab y su combinación con Vitamina D para el tratamiento de la respuesta defensiva aumentada al COVID-19.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico aleatorizado (IIIb) de eficacia de una dosis única de Tocilizumab o una combinación de Tocilizumab más Vitamina D (dosis única i.m.) para el tratamiento de la complicación hiperinmune de la COVID-19. Evaluación de la IL-6.

INDICACIÓN PÚBLICA EL CORONAVIRUS ES UNA ESPECIE DE GRIPE CON FIEBRE BAJA, TOS Y MOLESTIAS QUE DESPUES DA FIEBRE ALTA, DOLOR Y DIFICULTAD PARA RESPIRAR CON NECESIDAD DE OXIGENO POR UNA RESPUESTA DEFENSIVA EXAGERADA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LA INFECCION POR COVID ES UNA ESPECIE DE GRIPE CON FEBRICULA, TOS SECA,DOLORES DIFUSOS Y ALTERACIÓN OLFATIVA SEGUIDAD DE UN CUADRO GRAVE 820% DE PACIENTES) CON FIEBRE FRANCA, MALESTAR GENERAL, ESCALOFRIOS Y DISNEA DEBIDA A UNA HIPERRESPUESTA INMUNE.SERA NECESARIO OXIGENOTERAPIA EN UN 70% DE PACIENTES Y LA MORTALIDAD OSCILA ENTRE EL 10 Y EL 40% DE LOS CASOS GRAVES.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Pacientes clínicamente calificados como GRAVES o MODERADOS (4-7 escala de la OMS) y que precisen oxigenoterapia, ya sea invasiva, o no.
¿ Pacientes con Dímero D>1.500microgramos/L, CRP> 60mg/dl ó Ferritina >800microgramos/L (al menos 2 de los anteriores)
¿ Alternativamente se podrá incluir si tienen únicamente IL-6 >40pg/ml.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿ Pacientes con COVID-19 positivo clínicamente sin confirmación PCR
¿ Que hayan sido tratados previamente con Tocilizumab
¿ Que hayan sido tratados previamente en el presente ingreso con bolos de corticosteroides. Pueden haber tomado corticoides orales o dosis únicas de hidrocortisona
¿ Que presenten alergia a la Vitamina D.
¿ Con tratamiento con Remdesivir en fase inicial.
¿ Con inmunodepresión por cáncer tratado médicamente en los últimos 12 meses.
¿ Que hayan recibido inmunosupresor o fármacos antirechazo en los últimos 12 meses
¿ Tuberculosis activa.

VARIABLES PRINCIPALES TASA DE SUPERVICENCIA GLOBAL Se entiende mortalidad relacionada con el curso infeccioso e inmunológico provocado por el SARSCov2. Se establece un periodo de hasta 30 días desde screening.

VARIABLES SECUNDARIAS VARIACION IL-6
VARIACION EN PCR, LDH Y FERRITINA. CAMBIOS EN DIMERO-D
TIEMPO HASTA EL ALTA DE LA UCI
TIEMPO EN DEJAR DE NECESITAR OXIGENOTERAPIA.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo Principal: Comparar el efecto de dos estrategias de tratamiento farmacológico con respecto al número de pacientes con desenlace fatal. Se valorará la tasa de supervivencia global en los 30 días desde el inicio del ingreso relacionada con la infección SARS CoV2.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios:
i. Comparar el efecto de dos estrategias de tratamiento farmacológico sobre los parámetros de laboratorio que indican respuesta hiperinmune (ferritina, PC-R y Dímero D) y, en particular la evolución de la IL-6 como mediador principal en la alteración microvascular e hiperinmune
ii. Evaluación del tiempo hasta mejoría clínica y su relación con la mejoría analítica. Cambio en la escala de severidad de la OMS.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN LO QUE ACONTEZCA ANTES, ALTA O MUERTE DENTRO DE LOS 30 DIAS DESPUES DE SCREENING.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NIVELES DE IL-6 ENTRE DÍA 1 Y 6
RESTO SEGUN SE VAYA DETERMINANDO.

JUSTIFICACION La epidemia Covid-19 ha puesto de manifiesto una excepcional virulencia de su agente patógeno, el SARS-Cov-2, que desarrolla una infección leve, pero muy diseminada en su primera fase y que induce, en una segunda fase, una deletérea situación hiperinmune que pone en riesgo el funcionamiento del sistema respiratorio y contribuye a la disfunción multiorgánica (miocardio, hígado, riñón y sistema nervioso), por alteración del endotelio vascular. La asociación de una sustancia fisiológica como la Vitamina D, normalmente deficitaria en la infección viral, puede crear las condiciones adecuadas de microvascularización y de regulación inmunitaria para la posterior acción bloqueante de la IL-6 de Tocilizumab. La Vitamina D restaurará niveles de óxido nítrico del lecho vascular, facilitando la llegada del Tocilizumab, y promoverá una diferenciación adecuada de los linfocitos T reguladores/supresores, con un descenso de la producción de citoquinas, incluida la IL-6, y un bloqueo eficiente de los receptores de IL-6 por parte de Tocilizumab. Hasta ahora, se emplea el Tocilizumab en condiciones de acceso vascular insuficiente o tras administrar dosis altas de corticoides que alteran tanto la vascularización como la estructura de la membrana celular. Además, tocilizumab parece no bloquear la transducción y activación de la señal de la transcripción 3 en el endotelio vascular, que es, curiosamente una de las bases de la causa de mortalidad más atribuida: el daño microvascular. El resultado es prevenir la isquemia por acción de IL-6 sobre el endotelio vascular -que no es bloqueada por el tocilizumab- y favorecer una respuesta inmune adecuada. Al existir dos ramas de tratamiento con tocilizumab, se verá si hay diferencias en este parámetro que TIENE significación fisiopatológica. Así, se espera reducir la necesidad de ventilación asistida al evitar un mayor daño alveolar y reducir la mortalidad global que, en nuestro medio es del 50% de los pacientes con ventilación asistida.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 10/06/2020. FECHA DICTAMEN 08/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 22/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR HOSPITAL UNIVERISTARIO DE MOSTOLES. DOMICILIO PROMOTOR rio jucar s/n 28934 Mostoles. PERSONA DE CONTACTO HOSPITAL DE MOSTOLES - MEDICAL DIRECTOR. TELÉFONO 34 94 6648600 8620. FAX 24 91 6471917. FINANCIADOR SERMAS. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

CENTRO 2: HOSPITAL EL ESCORIAL

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE ALBACETE

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MÓSTOLES

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: vitamin d3

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN VITAMINE D3 BON 200 000 U.I./1 ml, solution injectable IM en ampoule, boîte de 1 ampoule. NOMBRE CIENTÍFICO VITAMINE D3 BON 200 000 U.I./1 ml, solution injectable. CÓDIGO A11CC05. DETALLE 1 day. PRINCIPIOS ACTIVOS vitamin d3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC A11CC05 - COLECALCIFEROL.

MEDICAMENTO 2: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tocilizumab (Actemra/RoActemra)¿ , Roche. NOMBRE CIENTÍFICO Tocilizumab (Actemra/RoActemra)¿ , Roche. CÓDIGO L04AC07. DETALLE 1 day. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L04AC07 - TOCILIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.