Efecto de la pioglitazona en pacientes con Adrenomieloneuropatia.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-006113-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Efecto de la pioglitazona en pacientes con Adrenomieloneuropatia.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Efecto de la pioglitazona administrada a pacientes con Adrenomieloneuropatia: ensayo multicéntrico, de brazo único, en fase II.

INDICACIÓN PÚBLICA Adrenoleucodistrofia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X/Adrenomieloneuropatía.

CRITERIOS INCLUSIÓN Este estudio ambulatorio está dedicado a 20 pacientes varones AMN o mujeres heterocigotas, de entre 18 y 65 años de edad, sin la forma cerebral desmielinizante de la enfermedad. Deben presentar déficits motores según escala de discapacidad EDSS. En la práctica, los pacientes deben ser capaces de realizar, como mínimo, la prueba de la marcha de 2 minutos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Enfermedad inflamatoria cerebral avanzada con trastorno cognitivo. Historia de enfermedad coronaria que requiera colocación de stens, bypass o infarto de miocardio previo. Haber padecido o padecer en la actualidad cáncer de vejiga o hematuria macroscopia no filiada. Mujeres con antecedentes de osteoporosis. La hematuria macroscópica de origen desconocido.

VARIABLES PRINCIPALES El principal criterio para la evaluación de la eficacia será el Test de la marcha de 2 minutos (2 minutes walk test, 2MWT) entre el inicio (M0) y el final del tratamiento (M24). La puntuación del test se corresponde con la distancia recorrida por el paciente durante 2 minutos, en una superficie plana.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias:
1) Evaluación de la función motora en pacientes con AMN. Incluyen: Prueba cronometrada de levantarse y caminar (Timed Up and Go test, TUG), Test de la marcha de 6 minutos (6MWT) y Tiempo en andar 25 pies (TW25) (M0,M6,M12, M18 y M24); test del dinamómetro, trastornos sensoriales y escala Ashworth (M0,M12 y M24) y escala EDSS (M0 y M24).
2) Calidad de vida. Cuestionario SF-Qualiveen y escala revisada de incontinencia fecal (RFIS) en M0 y M24.
3) Estudio neurológico por la imagen:a) Anomalías cerebrales (hiperseñal de tractos piramidales, atrofia cerebral y cerebelar) por resonancia magnética convencional (MRI) que serán valoradas con la puntuación Loes a M0 y M24. Imágenes con tensor de difusión (DTI) en la médula espinal cervical y cerebro. Resonancia magnética espectroscópica (MRS) en materia blanca cerebral.
4)Estudios de conducción nerviosa en extremidades inferiores: Velocidad de conducción nerviosa (NCV), amplitud del potencial sensorial (SNAP) en nervios sensitivos y amplitud de potencial evocado motor (CMAP) en nervios motores.
5) Potenciales evocados:Potenciales evocados auditivos (BEP), somatosensoriales (SEP) y motores (MEP).
6) Determinaciones biológicas:
-Marcadores de estrés oxidativo en proteínas: GSA, CEL, MDAL y CML en plasma y/o células mononucleares de sangre periférica.
-Marcadores de estrés oxidativo en DNA: 8oxoDG en orina.
-Marcadores de inflamación: CCR3, CXCL5, CXCL9, IL9R, PPARd, GPX4, STAT1 en RNA obtenido a partir de células mononucleares. HGF, IL6, IL8, MCP-1, NGF, TNF y adiponectina en plasma.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es demostrar la eficacia clínica de la pioglitazona estimada en términos de capacidad funcional, en 20 pacientes con adrenoleucodistrofia, fenotipo AMN, sin afectación cerebral. Los beneficios clínicos se medirán primariamente por cambios en el test de la marcha de 2 minutos (2MWT), que es la variable principal de eficacia.

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo secundario del ensayo es la valoración de la eficacia y la seguridad del tratamiento propuesto en los 20 pacientes AMN. La eficacia se medirá en términos de función motora, calidad de vida, neuroimagen, potenciales evocados, ENG/EMG y marcadores biológicos. La seguridad se evaluará con exámenes clínicos, biológicos e imágenes cerebrales y registro de efectos adversos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La evaluación se realizará al inicio (M0) y al final (M24) del Ensayo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Función Motora: TUG test, 6MWT y TW25 en M0, M6, M12, M18 y M24; test del dinamometro, trastornos sensoriales y escala Ashworth en M0, M12 and M24 y escala EDSS en M0 and M24.
2) Calidad de vida. SF-Qualiveen M0 y M24.
3) Estudio neurológico por la imagen:MRI, DTI, MRS en M0 y M24
4)Estudios de conducción nerviosa en extremidades inferiores: M0 y M24
5) Potenciales evocados: M0 y M24
6) Determinaciones biológicas:
-Marcadores de estrés oxidativo: en M0, M6 y M24. (Marcadores en LCR en M0 y M24)
-Marcadores de inflamación: en M0, M6 y M24.

JUSTIFICACION La adrenoleucodistrofia (X-ALD) es una enfermedad rara y neurodegenerativa, causada por la pérdida de función de un transportador de ácidos grasos, la proteína peroxisomal ABCD1. Su fenotipo más frecuente, la adrenomieloneuropatia en adultos (AMN), se caracteriza por una degeneración axonal en médula que se traduce en paraparesia espástica, es incapacitante y finalmente letal. No existe ningún tratamiento eficaz actualmente para la AMN. Nuestro trabajo de los últimos doce años desarrollando modelos murinos y descifrando las bases fisiopatológicas de la enfermedad, ha desvelado una implicación del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en los primeros pasos de la cascada neurodegerativa. En un test preclínico reciente hemos observado que la pioglitazona, activador metabólico del eje PPAR¿/PGC-1¿, con propiedades inmunomoduladoras, antiinflamatorias y reguladoras de la respuesta antioxidante, normaliza los marcadores precoces de daño oxidativo y mitocondrial, revirtiendo los síntomas clínicos y la degeneración axonal en el modelo murino.
Proponemos trasladar estos resultados a un ensayo clínico en fase II para pacientes de AMN, para testar la eficacia del fármaco en términos de: i) mejora clínica de función motora y estabilización de la lesión de substancia blanca en RMN, y ii) corrección de marcadores de lesión oxidativa en proteínas, DNA, lípidos y marcadores de inflamación. Incluiremos una población de 15-20 pacientes, que exploraremos clínicamente utilizando escalas de espasticidad, potenciales evocados, electroneurogramas y RMN craneales. Recogeremos la información en una base de datos, de gran valor para mejorar la atención presente y el seguimiento futuro de los pacientes. Los resultados observacionales y biológicos obtenidos constituirán el primer paso hacia un ensayo terapéutico randomizado, doble ciego contra placebo, multicéntrico e internacional.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/10/2013. FECHA DICTAMEN 23/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2015. FECHA INICIO REAL 02/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/04/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AURORA PUJOL ONOFRE. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de l'Hospitalet 199 3ª Planta 08908 L'Hospitalet de Ll. (Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Idibell (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) - AURORA PUJOL ONOFRE. TELÉFONO 34 93 2607500 3332. FAX 34 93 2607414. FINANCIADOR ELA Research Foundation , Fundación Hesperia. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE 24 MONTHS. PRINCIPIOS ACTIVOS PIOGLITAZONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.