Estudio abierto de fase II para evaluar la eficacia preliminar de durvalumab (MEDI4736) en combinación con cediranib en pacientes con melanoma uveal metastásico.

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001045-40.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Durvalumab y cediranib en pacientes con melanoma uveal con metástasis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase II para evaluar la eficacia preliminar de durvalumab (MEDI4736) en combinación con cediranib en pacientes con melanoma uveal metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma ocular con metástasis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma uveal metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible no elegible para terapia curativa.
2. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
3. Los pacientes pueden haber recibido una terapia previa para la enfermedad metastásica, a excepción de los tratamientos enumerados en los criterios de exclusión.
4. Los pacientes deben tener 18 años o más en el momento de su inclusión en el estudio.
5. Estado funcional de 0-1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
6. Capacidad para dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección no realizadas de acuerdo con la práctica clínica normal. El paciente debe dar su consentimiento para la donación de biopsias de metástasis hepáticas el día 0 y el día +42 desde el inicio del tratamiento.
7. Función orgánica y medular normal, tal como se define a continuación: Hemoglobina >= 9,0 g/dl; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10x9/l (>= 1500 por mm3); Recuento de plaquetas >= 100 x 10x9/l (>= 75 000 por mm3); Bilirrubina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro. Esto no es aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que está predominantemente sin conjugar en ausencia de signos de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá participar solo después de consultarlo con el investigador coordinador; Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Si hay metástasis hepáticas, tanto AST como ALT no deben superar 5 x ULN; Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault u otro método validado; Proteína en orina: cociente de creatinina (PCO) y proteinuria <= 1 o <= 2+ en 2 tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia; Los sujetos con proteinuria 2+ en la tira reactiva también deben tener un valor de PCO < 0,5 en 2 muestras consecutivas.
8. Posmenopausia o evidencia de estado no reproductivo para mujeres en edad fértil según lo confirmado por una prueba de embarazo negativa en orina o suero en los 7 días previos a la inclusión. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de la edad: Amenorrea durante >= 1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales; Hormona luteinizante (LH) y/u hormona estimuladora del folículo y/o niveles de estradiol en el intervalo posmenopáusico; Ovariectomía inducida por radiación, con la última menstruación > 1 año antes; Menopausia inducida por quimioterapia, con la última menstruación > 1 año antes; Haberse sometido a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía); Las mujeres < 50 años se considerarían posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, y si los niveles de hormona luteinizante y foliculoestimulante se encuentran en el intervalo posmenopáusico del centro o si se sometieron a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía); Las mujeres >= 50 años se considerarán posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, si presentan una menopausia inducida por radiación o quimioterapia sin menstruación durante > 1 año, o si se sometieron a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
9. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir el protocolo durante toda la duración del estudio: el tratamiento, las visitas programadas y las exploraciones, incluido el seguimiento.
10. Los sujetos deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
11. Los sujetos deben poder tragar y retener medicamentos orales y no presentar enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que impidan la absorción de cediranib.
12. Presión arterial adecuadamente controlada: sistólica <= 140 mmHg diastólica <= 90 mmHg en presencia o ausencia de una pauta estable de tratamiento antihipertensivo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Neoplasia maligna concomitante excepto cáncer de piel no melanomatoso o de vejiga superficial controlado con tratamiento (tx) local.
2. Tx previo con antiangiogénicos e inhibidores de MEK, BRAF o ERK.
3. Tx previo con anti-PD1/PDL1 (incluido durvalumab).
4. Afectación cerebral o leptomeníngea excepto si tratada previamente, sin esteroides >=2 semanas y estable. Pacientes con metástasis (mets) del sistema nervioso central sin tx y/o meningitis carcinomatosa identificadas por imagen basal/periodo de selección o previo a la firma del consentimiento. Pacientes con mets cerebrales tratadas, estabilidad radiográfica, no síntomas neurológicos asociados, resueltos o estables, sin esteroides o dosis estable <= 10 mg/día de prednisona o equivalente, y anticonvulsivantes, durante >=14 días previos a inicio de tx de estudio. Las mets cerebrales no se registrarán como lesiones diana basales.
5. Peso < 30 kg.
6. Participación en otro estudio clínico (EC) con un producto en investigación durante el último mes.
7. Inclusión simultánea en otro EC, excepto observacional (no intervencional) o durante el periodo de seguimiento de un EC intervencional.
8. Última dosis de tx anticancerígeno <= 28 días antes de la 1a dosis del tx del estudio.
9. Toxicidad no resuelta de grado >= 2 según los CTCAE del NCI, derivada del tx antineoplásico previo, excepto alopecia, vitiligo y analíticas definidas en criterios de inclusión.
10. Tx concomitante de quimio-, inmunoterapia, tratamiento biológico u hormonal para el cáncer, diferente al cediranib y/o durvalumab.
11. Radioterapia >30 % de médula ósea o amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la 1a dosis del tx en estudio.
12. Cirugía mayor dentro de un mínimo de 2 semanas previo a la inclusión.
13. Trasplante previo, alogénico de órganos.
14. Enfermedades autoinmune o inflamatorias confirmadas activas o previas.
15. Enfermedad concomitante no controlada: infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión arterial, angina de pecho inestable, arritmias, enfermedad pulmonar intersticial, gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea o enfermedad psiquiátrica/situación social que limiten el cumplimiento de requisitos del estudio, la absorción de cediranib, aumente el riesgo de acontecimientos adversos, o comprometa la capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito.
16. Otra neoplasia maligna primaria excepto si tx con intención curativa, bajo riesgo de recidiva y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la 1a dosis del tx en estudio, excepto por cáncer de piel no melanoma, lentigo maligno o carcinoma in situ tratados adecuadamente y sin signos de enfermedad.
17. Inmunodeficiencia primaria activa.
18. Infección activa, incluidas tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana.
19. Tx inmunosupresor en los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab.
20. Recepción de vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis del tx en estudio.
21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes de ambos sexos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del tx en estudio.
22. Antecedentes de reacción alérgica grave a cediranib o un inhibidor de VEGFR similar o hipersensibilidad conocida a cualquier componente.
23. Alergia o hipersensibilidad conocidas a durvalumab o cualquiera de sus excipientes.
24. Antecedentes de perforación gastrointestinal.
25. Antecedentes de absceso intraabdominal en los 3 meses previos a la inclusión.
26. Signos y/o síntomas clínicamente significativos de obstrucción intestinal en los 3 meses previos a la inclusión.
27. ECG en reposo con hallazgos anómalos clínicamente significativos: intervalo QT medio corregido >= 470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
28. Enfermedad cardíaca relevante.
29. Fracción de eyección ventricular izquierda < límite inferior de la normalidad según las pautas del centro, o < 55 % si el umbral de normalidad no especificado, en pacientes con: tx previo o planificado con antraciclinas, tx previo con trastuzumab, Radioterapia torácica central (RT) previa, incluida exposición cardíaca a dosis terapéuticas de RT ionizante, antecedentes de infarto de miocardio 6-12 meses previos, otra alteración de la función cardíaca significativa.
30. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses previos a la inclusión.
31.- Pruebas de cualquier otra enfermedad, hallazgo de exploración física o de laboratorio que provoque una sospecha razonable de una enfermedad o afección que suponga un gran riesgo para el paciente de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
32. Inscripción previa o tratamiento en un estudio clínico previo con durvalumab y/o cediranib, independientemente de la asignación del grupo de tratamiento.

VARIABLES PRINCIPALES - Tasa de respuesta objetiva con cediranib y durvalumab.

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia libre de progresión
- Supervivencia global
- Tasa estimada de supervivencia al año
- Tasa estimada de supervivencia a los dos años
- Aumento en la actividad de la respuesta tumoral basada en células T-CD8
- Seguridad.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la combinación de cediranib y durvalumab en pacientes con MUm con enfermedad biopsiable en primera línea o después del fracaso del tratamiento sistémico o dirigido al hígado de primera línea en términos de tasa de respuesta objetiva.

OBJETIVO SECUNDARIO - Supervivencia libre de progresión según los criterios RECIST 1.1.
- Tasa de supervivencia global y tasa de supervivencia estimada a 1 y 2 años.
- Aumento de la respuesta efectora de células T CD8 en el tumor inducida por cediranib combinado con durvalumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante todo el período de estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos los objetivos se valorarán en base a los resultados reportados durante todo el período de estudio. La tasa de supervivencia ser valorará además tras 1 y 2 años desde la primera dosis del tratamiento en estudio.

JUSTIFICACION El melanoma uveal es una neoplasia maligna poco frecuente más altamente agresiva que sigue considerándose como una necesidad insatisfecha en el ámbito del tratamiento del cáncer. Durante los últimos años se han publicado resultados obtenidos con inmunoterapia (tratamientos que estimulan las defensas naturales del cuerpo para combatir el cáncer) con resultados que requieren de un análisis más extenso. Por otra parte, existen otros tipos de fármacos que previenen la formación de vasos sanguíneos nuevos (antiangiogénicos) que los tumores necesitan para crecer.
Teniendo en cuenta la evidencia disponible sobre las características de la enfermedad y algunos estudios recientes que sugieren que la terapia combinando inmunoterapia con estos fármacos antiangiogénicos podrían asociarse a una mayor supervivencia en otros tipos de cáncer como el de ovario, se propone este estudio (GEM-1805) en el que los pacientes con melanoma uveal y metástasis recibirán cediranib (antiangiogénico) y durvalumab (inmunoterapia que bloquea a la proteína PD-L1 presente en algunos tipos de células cancerosas, que ayuda a que las células inmunitarias no ataquen a las células sanas) como primer tratamiento para su enfermedad o tras el fallo del primer tratamiento (sea este sistémico o que afecta a todo el cuerpo o específicamente dirigido al hígado). Los resultados de eficacia del tratamiento propuesto se valorarán en base a la respuesta del tumor al tratamiento (según la evaluación de las pruebas de imagen durante el seguimiento), el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la progresión de la enfermedad, así como la supervivencia de los pacientes que participen.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 03/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 03/03/2020. FECHA DICTAMEN 02/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 02/03/2020. FECHA FIN ESPAÑA 14/05/2020. FECHA FIN GLOBAL 14/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma. DOMICILIO PROMOTOR Pau Alsina 64-68, Esc. B, Entlo. 5 08024 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO MFAR Clinical Research - Federico Nepote. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR AstraZeneca Farmacéutica Spain S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 2: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CEDIRANIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cediranib. DETALLE Non previously delimited (until progression of disease). PRINCIPIOS ACTIVOS CEDIRANIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imfinzi. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Until disease progression. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC28 - DURVALUMAB.

MEDICAMENTO 3: CEDIRANIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cediranib. DETALLE Until disease progresion. PRINCIPIOS ACTIVOS CEDIRANIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.