Eficacia de corifolitropina alfa en doble estimulación frente a doble estimulación ovárica convencional con destino a acumulación embrionaria en pacientes con perfil de baja respondedora. Ensayo clínico multicéntrico y abierto de no inferioridad.

Fecha: 2019-12. Area: Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003484-56.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Corifolitropina alfa para doble estimulación en bajas respondedoras.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN Si.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Eficacia de corifolitropina alfa en doble estimulación frente a doble estimulación ovárica convencional con destino a acumulación embrionaria en pacientes con perfil de baja respondedora. Ensayo clínico multicéntrico y abierto de no inferioridad.

INDICACIÓN PÚBLICA Baja reserva funcional ovárica asociada a infertilidad.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infertilidad en pacientes tributarias de tratamiento con fecundación in vitro y con perfil de baja respuesta a la estimulación definido según Criterios de Bolonia.

CRITERIOS INCLUSIÓN a) Infertilidad subsidiaria de tratamiento con FIV-ICSI
b) Edad entre 36 y 41 años
c) Peso corporal superior a 50 kg
d) Índice de masa corporal comprendido entre 18,5 y 34,9 kg/m2
e) Ciclos menstruales regulares durante los últimos cuatro meses de duración comprendida entre 21 y 35 días
f) Presencia de al menos uno de los siguientes criterios de riesgo para baja respuesta a la estimulación ovárica:
- Ciclo previo con menos de 3 ovocitos recuperados
- Recuento de folículos antrales menor de 7 y/o hormona Antimülleriana (AMH) menor de 1,1 ng/mL
- Presencia de otro factor de riesgo de baja reserva ovárica (endometriosis, cirugía ovárica, etc)
g) Firma del consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN a) Edad, peso corporal o índice de masa corporal o duración de los ciclos menstruales fuera del rango definido en los criterios de inclusión
b) Factor masculino grave, definido oligoospermia grave (< 1 millón de espermatozoides/mL), criptozoospermia o necesidad de microinyección de espermatozoides no procedentes del eyaculado (testiculares o epididimarios).
c) Contraindicaciones para el tratamiento con fecundación in vitro-microinyección espermática, o para la gestación
d) Contraindicaciones para el tratamiento con el fármaco en estudio establecidas en su ficha técnica en vigor:
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Tumores ováricos, de la mama, útero, hipófisis o hipotálamo.
- Hemorragia vaginal anormal (no menstrual) sin causa conocida/diagnosticada.
- Insuficiencia ovárica primaria, definida como presencia de al menos dos determinaciones de FSH sérica superiores a 40 UI/L en el contexto de una amenorrea secundaria de duración no inferior a tres meses
- Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios
- Historia de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica
- Ciclo previo de Estimulación Ovárica Controlada con resultado de más de 20 folículos > 11 mm medidos por ecografía
- Recuento basal de folículos antrales superior a 20
- Miomas uterinos incompatibles con el embarazo
- Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo
- Síndrome de ovario poliquístico
e) Contraindicaciones para el tratamiento con el resto de los fármacos incluidos en el protocolo y en los términos establecidos por éste
f) Presencia de otras patologías uterinas o tubáricas que a juicio del investigador determine una reducción relevante de la probabilidad de gestación y nacido vivo.

VARIABLES PRINCIPALES Número de ovocitos totales obtenidos.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables de efectividad:
- Duración de la estimulación ovárica
- Consumo de gonadotropinas adicionales
- Estradiol sérico en día de administración de triptorelina/HCG
- Número folículos >17 mm y >15 mm en día de administración de triptorelina/HCG
- Frecuencia de cancelación de la estimulación por respuesta insuficiente
- Número de ovocitos en metafase II
- Número de ovocitos totales y en metafase II obtenidos en primera y segunda estimulación
- Número de ovocitos con fecundación normal
- Frecuencia de fecundación normal
- Espesor endometrial en el día de administración de triptorelina/HCG
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad A o B en día +2 o +3 de desarrollo y procedentes de estimulación en fase folicular.
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad A o B en día +2 o +3 de desarrollo y procedentes de segunda estimulación
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad C o D en día +2 o +3 de desarrollo y procedentes de estimulación en fase folicular
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad C o D en día +2 o +3 de desarrollo y procedentes de la segunda estimulación
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad A o B en día +5 o +6 de desarrollo y procedentes de estimulación en fase folicular
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad A o B en día +5 o +6 de desarrollo y procedentes de segunda estimulación
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad C o D en día +5 o +6 de desarrollo y procedentes de estimulación en fase folicular
- Número acumulado de embriones evolutivos obtenidos con calidad C o D en día +5 o +6 de desarrollo y procedentes de segunda estimulación
- Número de embriones que sobreviven a la desvitrificación
- Espesor endometrial en el día de indicación de la criotransferencia
- Frecuencia de supervivencia a la desvitrificación
- Frecuencia de implantación por transferencia en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia de gestación clínica por transferencia en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia de gestación evolutiva por transferencia en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia acumulada de gestación clínica por paciente
- Frecuencia acumulada de gestación evolutiva por paciente
- Frecuencia acumulada de nacido vivo por paciente
- Tiempo hasta la consecución de la gestación
- Frecuencia de pacientes con embriones remanentes tras nacido vivo

Variables de seguridad y tolerabilidad:
¿ Frecuencia de gestación múltiple por transferencia en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia acumulada de gestación múltiple por paciente
- Frecuencia de síndrome de hiperestimulación ovárica
- Frecuencia de aborto por transferencia en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia de gestación ectópica por en fresco o tras desvitrificación
- Frecuencia acumulada de aborto por paciente
- Frecuencia acumulada de gestación ectópica por paciente
- Frecuencia de reacciones adversas locales
- Frecuencia de abandono voluntario
- Puntuación en el cuestionario STAI-S & STA-T en T2 a T6.
- Puntuación en el cuestionario PPS en T2 a T6.
- Puntuación en el cuestionario ISES en T2 a T6

Variables de coste-efectividad:
- Coste incremental
- Efectividad incremental.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la no inferioridad de la doble estimulación mediante corifolitropina alfa (dos dosis de 150 ¿g) frente a dos ciclos sucesivos de estimulación ovárica convencional en pacientes con perfil de baja respuesta ovárica definido según Criterios de Bolonia y en términos de número de ovocitos obtenidos.

OBJETIVO SECUNDARIO a) Evaluar exploratoriamente la no inferioridad de la frecuencia de gestación acumulada a término y de otras variables de eficacia (duración de la estimulación, dosis total de actividad FSH , estradiol sérico final, número de ovocitos totales y maduros, número de ovocitos fecundados, frecuencia de fecundación normal, número de embriones evolutivos totales y de alta calidad, frecuencia de gestación por paciente aleatorizada y por transferencia embrionaria).
b) Comparar exploratoriamente frecuencias de cancelación por respuesta insuficiente o por hiperrespuesta, atresia ovocitaria tras ICSI, fecundación anormal, fallo total o parcial de fecundación, no supervivencia o no evolutividad embrionaria tras desvitrificación, aborto previo a la 12 semana y porcentaje de reacciones adversas).
c) Realizar análisis coste-efectividad comparando las estrategias de estimulación
d) Realizar análisis comparativo del impacto emocional.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El momento principal de evaluación de las variables primarias de resultado será la fase de transferencia embrionaria. Si ésta no se alcanzase por alguno de los siguientes motivos, los momentos de evaluación de las variables primarias serían, respectivamente:
a) Tras la cancelación de la segunda estimulación, si este evento se produce
b) Tras la segunda punción folicular, en caso de que no se obtengan ovocitos
c) Tras la confirmación de la ausencia de fecundación o de fecundación normal
d) Tras la confirmación de detención del desarrollo de todos los embriones disponibles.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada una de las variables secundarias será evaluada en la fase del estudio procedente:
a) Duración de la estimulación, consumo de gonadotropinas, estradiol final´: al final de la estimulación.
b) Número, calidad y viabilidad de ovocitos y embriones: fases de punición folicular, fecundación, embrionario y transferencia embrionaria.
c) Resultados gestacionales: 14º día postransferencia, 6º y 10ª semana de gestación, final del la gestación y cierre del estudio.
d) Síndrome de hiperestimulación ovárica y reacciones adversas: fase de estimulación ovárica, semanas 6ª a 10ª de gestación, final de la gestación y cierre del estudio.
e) Puntuaciones en escalas STAI-S, STAI-T, PPS and ISES Scales scores: en días T2 a T6.
f) Ratio de coste incremental: cierre del estudio.

JUSTIFICACION La aplicación de protocolos de doble estimulación sucesiva en pacientes con baja reserva funcional ovárica podría favorecer el logro de los siguientes objetivos:

- Acumulación de embriones y ovocitos, aumentando la cohorte de embriones disponibles y con ella las posibilidades de una mejor selección embrionaria.
- Doble estimulación a lo largo de un único ciclo, que podría ser equiparable a dos estimulaciones convencionales sucesivas, en términos de efectividad y seguridad.
- Reducción del tiempo global de estimulación y de la pausa intercíclica, simplificando los tratamientos, disminuyendo el grado de ansiedad y estrés y mejorando la adherencia a los mismos por parte de los pacientes, con una reducción del tiempo de inicio de tratamiento hasta embarazo.
- El uso de una estrategia de vitrificación sistemática de todos los embriones (freeze all policy) podría mejorar la tasa acumulada de nacido vivo, al evitar la asincronía embrión-endometrio. No existen estudios aleatorizados que valoren el rendimiento de la preservación sistemática seguida de transferencia diferida en pacientes con baja reserva funcional ovárica.
- La utilización de CFTα permite obtener niveles de actividad FSH en rango terapéutico para la hiperestimulación ovárica controlada en pacientes con baja reserva funcional ovárica durante 7 días, por medio de una dosis única. Sin embargo, la efectividad de CFTα en dosis de 150 μg no ha sido evaluada en este contexto clínico.
- El uso de CFTα podría representar una reducción de costes no farmacológicos, derivado de la simplificación de los esquemas de control de respuesta, con la consiguiente mejora potencial de la relación coste/efectividad.

Se carece de estudios aleatorizados con orientación pragmática para evaluar comparativamente la no inferioridad de la doble estimulación ovárica frente a dos estimulaciones convencionales sucesivas, en términos de número acumulado de ovocitos y/o embriones resultantes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 26/12/2019. FECHA DICTAMEN 05/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Miguel Caballero Campo. DOMICILIO PROMOTOR Hospita General Universitario Gregorio Marañón (H. Maternal) C/ O'Donnell, 47 28009 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Hospital General Universitario Gregorio Marañón - Sección de Reproducción Asistida. TELÉFONO 34 91 5290047. FAX 34 91 5290414. FINANCIADOR None. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Sección de Reproducción Asistida (Servicio de Obstetricia y Ginecología). ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/12/2019. FECHA ACTIVACIÓN 02/01/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CORIFOLLITROPIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ELONVA 150 microgramos solución inyectable. DETALLE Dos días. PRINCIPIOS ACTIVOS CORIFOLLITROPIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC G03GA09 - CORIFOLITROPINA ALFA.

MEDICAMENTO 2: CORIFOLLITROPIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN ELONVA 150 microgramos solución inyectable. DETALLE Dos días. PRINCIPIOS ACTIVOS CORIFOLLITROPIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC G03GA09 - CORIFOLITROPINA ALFA.

Fuente de datos: REEC.