CORALLEEN: Ensayo clínico de fase 2 de poliquimioterapia o letrozol más ribociclib (LEE001) como tratamiento neoadyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama de tipo luminal B y HER2 negativo.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003098-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO CORALLEEN: Ensayo clínico de fase 2 de poliquimioterapia o letrozol más ribociclib (LEE001) como tratamiento neoadyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama de tipo luminal B y HER2 negativo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO CORALLEEN: Ensayo clínico de fase 2 de poliquimioterapia o letrozol más ribociclib (LEE001) como tratamiento neoadyuvante en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama de tipo luminal B y HER2 negativo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama de tipo luminal B y HER2 negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Firma del documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes de sexo femenino.
3. Estado posmenopáusico y edad ¿ 18 años. El estado posmenopaúsico se define como:
¿ Edad ¿ 60 años o
¿ Edad < 60 años y 12 meses de amenorrea más hormona folitropina (FSH) y concentraciones plasmáticas de estradiol dentro del intervalo de valores posmenopáusicos en la evaluación del laboratorio local u
¿ Ovariectomía bilateral previa (¿ 28 días antes del día 1 de tratamiento).
4. Carcinoma de mama invasivo con confirmación histológica y todas las características siguientes:
¿ Tumor primario ¿ 2 cm en su diámetro mayor medido en la RM de mama
¿ Cáncer de mama en estadio I a estadio IIIa
¿ Ausencia de indicios de metástasis a distancia (M0).
5. Cáncer de mama susceptible de cirugía primaria.
6. Disponibilidad de una biopsia con aguja gruesa (Tru-cut) FFIP obtenida antes del tratamiento y evaluable para PAM50 o posibilidad de obtener una. Los requisitos mínimos que deben cumplir las muestras es disponer de al menos 2 cilindros tumorales con una superficie mínima de tejido de 10 mm2 que contenga al menos un 10% de células tumorales y suficiente cantidad de tejido como para obtener al menos 2 cortes de 10 ¿m cada uno.
7. Subtipo luminal B conforme al análisis PAM50 de la muestra obtenida antes del tratamiento.
8. Tumor positivo para RE y/o positivo para RPg y negativo para HER2 conforme a las directrices de la ASCO/CAP según la evaluación local.
9. En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos de cáncer en el mismo cuadrante de la mama), la lesión más grande debe ser ¿ 2 cm y designarse como lesión ¿de referencia¿ en todas las evaluaciones posteriores del tumor y el estado HR+ y HER2 negativo deberá documentarse en todos los focos tumorales.
10. Estado funcional según el ECOG de 0 o 1.
11. Función hematológica, renal y hepática adecuada, como sigue:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,5 x 109/l
¿ Recuento de plaquetas ¿ 100 x 109/l
¿ Hemoglobina ¿ 10 g/dl
¿ Fosfatasa alcalina (FA) ¿ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
¿ Bilirrubina total < LSN Las pacientes con síndrome de Gilbert confirmado podrán participar con una bilirrubina total ¿ 3 veces el LSN o una bilirrubina directa ¿ 1,5 veces el LSN.
¿ Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el LSN.
¿ Creatinina sérica ¿ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado ¿ 60 ml/min.
¿ Potasio, calcio total (corregido para tener la cuenta de la albúmina en suero), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales del centro o corregidos hasta quedar dentro de los límites normales con suplementos antes de la administración de la primera dosis de medicación del estudio.
12. Capacidad y voluntad de cumplir con las visitas del estudio, el tratamiento, los análisis y el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de mama invasivo primario.
2. Cáncer de mama inoperable localmente avanzado o inflamatorio.
3. Cáncer de mama metastásico.
4. Cáncer de mama invasivo bilateral.
5. Cáncer de mama multicéntrico.
6. Pacientes sometidos a una biopsia del ganglio linfático centinela antes del tratamiento del estudio
7. Incapacidad o falta de disposición a tragar píldoras.
8. Síndrome de malabsorción u otros trastornos que interferirían con la absorción intestinal de los fármacos del estudio.
9. Participación en un estudio de investigación previo en los 30 días anteriores al reclutamiento o en las 5 semividas del producto en investigación.
10. Pacientes con una puntuación B o C de Child-Pugh.
11. Pacientes con cardiopatía activa o con antecedentes de disfunción cardíaca como:
¿ Antecedentes de síndromes coronarios agudos o pericarditis sintomática en los 12 meses previos a la selección.
¿ Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clase funcional III-IV de la NYHA).
¿ Miocardiopatía documentada.
¿ Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VEFI) < 50%.
¿ Arritmias cardíacas clínicamente significativas, bloqueo completo de rama izquierda, bloque AV de alto grado.
¿ Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome congénito de QT prolongado o alguno de los siguientes:
o Factores de riesgo de taquicardia helicoidal, incluidos antecedentes de hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o sintomática.
o QTc> 500 ms o anomalía de la conducción en los 12 meses previos.
¿ En el ECG de 12 derivaciones realizado en la selección, alguno de los parámetros cardíacos siguientes (definidos como la media de ECG realizados por triplicado: bradicardia, taquicardia, intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms o intervalo QTcF ¿ 450 ms.
12. Hipertensión no controlada.
13. Infección activa que precise antibióticos intravenosos (IV)
14. Hipercalcemia sintomática a pesar de un tratamiento adecuado.
15. Antecedentes clínicamente importantes de hepatopatía.
16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Cualquier otra enfermedad, disfunción pulmonar activa o no controlada, disfunción metabólica, sospecha de una enfermedad o un trastorno que suponga una contraindicación para el uso de un fármaco en investigación, que pueda comprometer el cumplimiento con el protocolo, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que ponga a las pacientes en un riesgo elevado de presentar complicaciones del tratamiento.
18. Lesión traumática importante en las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
19. Procedimiento de cirugía mayor (no se incluyen procedimientos de cirugía menor como biopsia de ganglios linfáticos, biopsia tumoral con aguja gruesa o aspiración con aguja fina) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o recuperación incompleta de algún efecto secundario de procedimientos previos.
20. Cualquier condicionante psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda dificultar el cumplimiento con el protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
21. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma basocelular o epidermoide tratado debidamente, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I.
22. Tratamiento hormonal sustitutivo interrumpido menos de 2 semanas antes del inicio del tratamiento.
23. Administración actual o previa de corticosteroides sistémicos hasta 2 semanas antes del inicio del tratamiento o recuperación incompleta de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de los corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, colirios o inyecciones locales.
24. Hipersensibilidad conocida a algunos de los excipientes de ribociclib, letrozol, doxorubicina, ciclofosfamida o paclitaxel.
25. Pacientes tratadas actualmente con los medicamentos siguientes y que no puedan interrumpir su administración 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio:
¿ Cualquier medicamento prohibido según las fichas técnicas de letrozol, doxorubicina, ciclofosfamida o paclitaxel.
¿ Preparados y medicamentos de herbolario, suplementos dietéticos.
¿ Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o causar taquicardia helicoidal.
¿ Medicamentos con un margen terapéutico estrecho y metabolizados principalmente a través de CYP3A4/5.
¿ Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5, como zumo de pomelo, híbridos de pomelo, fruta estrella y naranjas amargas.
¿ Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos para tratamiento, profilaxis u otros usos. Se permite el tratamiento con heparina, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de puntuación de 0 o 1 de la carga de cáncer residual (CCR) (CCR0/1) después del tratamiento neoadyuvante, conforme a los procedimientos del MD Anderson Cancer Center, según una evaluación centralizada.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.1 Tasa global de respuesta objetiva (TRO) del tumor, definida como la suma de las respuestas parciales (RP) y las respuestas completas (RC) conforme a los criterios RECIST v1.1, según las evaluaciones del investigador basadas en una RM de mama.
1.2 TRO mediante exploración física, mamografía y ecografía de mama, si se dispone de ella.
1.3 RCap en la mama (RCapM), definida como la ausencia completa de carcinoma invasivo en la mama según el examen histológico realizado en el momento de la intervención quirúrgica definitiva, independientemente de la presencia de carcinoma in situ en la mama.
1.4 RCap en la mama y los ganglios linfáticos de la axila (RCapMG) después de finalizar el tratamiento del estudio, definida como la ausencia completa de carcinoma invasivo en la mama y los ganglios linfáticos de la axila según el examen histológico realizado en el momento de la intervención quirúrgica definitiva, independientemente de la presencia de carcinoma in situ en la mama.
1.5 Tasa de puntuación de 0 o 1 de la carga de cáncer residual (CCR) (CCR0/1) después del tratamiento neoadyuvante, conforme a los procedimientos del MD Anderson Cancer Center, según una evaluación local.
1.6 Puntuación del índice pronóstico endocrino prequirúrgico (PEPI) en el grupo tratado con ribociclib más letrozol en comparación con los valores históricos.
2.1 Tasa de cirugía con conservación de la mama (CCM): pacientes a las que se recomendó CCM desde el principio más pacientes que se suponía que iban a someterse a una mastectomía, pero que después de recibir tratamiento neoadyuvante se convirtieron en candidatas adecuadas para una estrategia de CCM, frente a las pacientes sometidas a una mastectomía.
3.1 Disminución de la proteína Ki67 desde el momento basal hasta la semana 2, desde el momento basal hasta la intervención quirúrgica, desde la semana 2 hasta la intervención quirúrgica y desde el momento basal hasta la progresión de la enfermedad (en las pacientes que otorguen su consentimiento para una biopsia en caso de finalización prematura). Se evaluará en los dos grupos de tratamiento.
3.2 Tasa de enfermedad de tipo luminal A (en el momento de la intervención quirúrgica) en pacientes con enfermedad residual en la mama en el momento de la intervención quirúrgica.
3.3 Cambio a enfermedad de tipo luminal A o a enfermedad con bajo riesgo de recidiva (RDR) desde el momento basal hasta la semana 2, desde el momento basal hasta la intervención quirúrgica, desde la semana 2 hasta la intervención quirúrgica y desde el momento basal hasta la progresión de la enfermedad (en las pacientes que otorguen su consentimiento para una biopsia en caso de finalización prematura).
4.1 Puntuación obtenida en el Cuestionario de calidad de vida C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (QLQ-C30 de la EORTC), versión 3.
4.2 Puntuación obtenida en el Cuestionario QLQ-BR23 de la EORTC (cuestionario específico sobre el cáncer de mama).
5.1 Incidencia, duración e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), evaluados utilizando la versión 4 de los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos (CTCAE), incluidas reducciones de dosis, retrasos e interrupciones del tratamiento.
6.1 Correlación entre los criterios de valoración del beneficio clínico y alteraciones o patrones específicos de tipo inmunológico, genómico, genético, epigenómico y de expresión génica.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar el beneficio clínico de ribociclib más letrozol frente a quimioterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Comparar otras medidas del beneficio clínico de ribociclib más letrozol frente a quimioterapia.
2. Comparar la tasa de cirugía con conservación de la mama (CCM) y la transición a CCM entre los grupos del tratamiento en investigación y el grupo de tratamiento de referencia correspondiente.
3. Comparar el efecto antiproliferativo de los grupos de tratamiento utilizando indicadores moleculares.
4. Evaluar el efecto del tratamiento en investigación frente al tratamiento de referencia en los resultados comunicados por las pacientes (RCP).
5. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento en investigación frente al tratamiento de referencia correspondiente.
6. Identificar biomarcadores de la respuesta o la resistencia a los tratamientos del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de la cirugía.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Antes y después de la cirugía.

JUSTIFICACION El cáncer de mama con receptores hormonales positivo representa 70% de tumores de mama. Su pronóstico es variable, dependiendo de múltiples factores que incluyen la extensión de la enfermedad y la biología tumoral.
Se han identificado cuatro subtipos de cáncer de mama (Luminal A, Luminal B, HER2 enriquecido y basal). Los tumores Luminales B se caracterizan por tener alta expresión de genes relacionados con la proliferación y baja expresión de genes luminales; suelen ser más agresivos y con menor sensibilidad al tratamiento endocrino.
La subtipificación de PAM50 y el predictor del riesgo de recurrencia (ROR) ofrecen un cuadro más preciso del pronóstico y las posibilidades de respuesta al tratamiento en comparación con los subtipos luminales definidos por inmunohistoquímica. Pacientes con enfermedad luminal (por PAM50) tienen un ROR intermedio o alto. Por lo cual la quimioterapia neoadyuvante es aceptada como tratamiento.
La neoadyuvancia proporciona una oportunidad para estudiar la biología tumoral y su respuesta a los tratamientos, buscando biomarcadores predictivos de respuesta y resistencia.
Existen resultados contradictorios para el valor de la respuesta completa patológica (pCR)como predictor de resultados a largo plazo. Por el contrario, el RCB (carga residual tumoral) ha demostrado poder predecir el beneficio en la supervivencia libre de recaídas a distancia.
La desregulación de la vía de ciclinas D-CDK4 / 6-Rb se asocia con la resistencia al tratamiento endocrino en el cáncer de mama con RH .
Recientemente, los inhibidores de CDK4/6 han demostrado eficacia en la enfermedad metastásica. Existen otros actualmente en desarrollo y ensayos clínicos en enfermedad temprana.
La hipótesis de este estudio es que la inhibición selectiva de CDK4 y 6 con ribociclib en combinación con letrozol, administrado previo a cirugía ofrece un beneficio clínico en pacientes con tumores Luminales B. El beneficio esperado es al menos comparable al de la quimioterapia estándar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 30/03/2017. FECHA DICTAMEN 03/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 19/05/2017. FECHA INICIO REAL 14/07/2017. FECHA FIN ESPAÑA 01/07/2019. FECHA FIN GLOBAL 01/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 05/12/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR SOLTI. DOMICILIO PROMOTOR Balmes,89. 3-7 08008 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO SOLTI - Gestion de Proyectos. TELÉFONO 34 933436302. FAX 34 932702383. FINANCIADOR NanoString Technologies, Inc. , Novartis Pharmaceutical. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 2: HOSPITAL REY JUAN CARLOS

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL DE GRANOLLERS.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 5: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

CENTRO 6: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

CENTRO 7: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 10: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

CENTRO 12: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI GENERAL DE CATALUNYA

CENTRO 14: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 17: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 18: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 20: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 21: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin- 2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ribociclib. CÓDIGO LEE011. DETALLE Ribociclib will be administered as a flat-fixed dose of 600 mg daily (three 200-mg capsules), days 1 to 21 of a 28-days cycle during 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin- 2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: LETROZOLE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN FEMARA. NOMBRE CIENTÍFICO Letrozole. DETALLE Letrozole will be administered once per day, days 1 to 28 of a 28 days cycle, at 2.5 mg. PRINCIPIOS ACTIVOS LETROZOLE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No. ATC L02BG04 - LETROZOL.

Fuente de datos: REEC.