Comparación entre la cerebrolisina y el donepecilo: ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado sobre la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

Fecha: 2014-07. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004944-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Comparación entre la cerebrolisina y el donepecilo: ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado sobre la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Comparación entre la cerebrolisina y el donepecilo: ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado sobre la eficacia y la seguridad en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

INDICACIÓN PÚBLICA Demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada.

CRITERIOS INCLUSIÓN Diagnóstico y criterios principales de inclusión
1. Pacientes hombres y mujeres ?50 años
2. Diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable de leve a moderada de acuerdo con los criterios de DSM-IV-TR y NINCDS-ADRDA (ver sección 18.2.1)
3. Puntuación en la selección en el MMSE entre 15 y 24, ambos inclusive
4. Puntuación en la escala isquémica de Hachinski modificada ?4
5. Puntuación en la escala de depresión de Hamilton ?10
6. Tomografía computarizada (TC) de cerebro o resonancia magnética (RM) de cerebro en los 12 meses anteriores a la selección sin indicios de infección, infarto u otras lesiones focales y sin síntomas clínicos que apunten a enfermedad neurológica en este tiempo. Si no se cuenta con una TC de cerebro o una RM de cerebro, se debe realizar una RM de cerebro para descartar otras causas de síndromes de tipo demencia. Los pacientes que hayan tenido un solo infarto lacunar clínicamente silente serán elegibles siempre que no se piense que el infarto lacunar sea el responsable de los síntomas del paciente, tenga menos de 1 cm de diámetro máximo en cualquier dimensión, no se encuentre en el hipocampo de ningún hemisferio, en la cabeza del caudado izquierdo o en el tálamo. Los pacientes con exploraciones que muestren atrofia, hipertrofia ventricular o cambios en la sustancia blanca de leves a moderados (que afecten aproximadamente al 25 % de la sustancia blanca del hemisferio) son elegibles para el estudio si lo demás es normal
7. Agudeza visual y auditiva adecuada para poder realizar las pruebas neuropsicológicas
8. Capacidad suficiente del lenguaje para poder realizar todas las pruebas sin la ayuda de un intérprete del lenguaje
9. Poder realizar todas las secciones de la escala ADAS-cog
10. Buen estado general de salud sin otras enfermedades que puedan interferir en el estudio
11. Valores de B12, ácido fólico, VDRL y TSH normales o sin ninguna anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pueda interferir en el estudio
12. ECG y radiografía de tórax, si se dispone de ella, sin ninguna anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pueda interferir en el estudio
13. Paciente sin capacidad de gestación (es decir, las mujeres deben llevar dos años posmenopáusicas o estar esterilizadas quirúrgicamente)
14. Cuidador responsable (persona que atienda de forma continuada las necesidades del enfermo o del adulto dependiente), que acepte estar presente durante la administración del medicamento del estudio, vigile el cumplimiento del paciente con los procedimientos del estudio y los acontecimientos adversos, acompañe al paciente a todas las visitas clínicas y quiera y pueda rellenar los cuestionarios de la forma requerida por el protocolo del estudio
15. Haber obtenido el consentimiento informado por escrito del paciente y del cuidador (y del representante o tutor legalmente autorizado si no es la misma persona que el cuidador) antes de entrar en el estudio (visita de selección).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión
1. Cualquier anomalía asociada a una enfermedad del sistema nervioso central significativa que no sea la enfermedad de Alzheimer (p. ej.: enfermedad de Parkinson, epilepsia, demencia multiinfarto, enfermedad de Huntington, tumor cerebral, parálisis supranuclear progresiva, trastorno convulsivo, hematoma subdural, esclerosis múltiple, antecedentes de traumatismo craneal con pérdida de conocimiento durante más de un día en los últimos cinco años, o con efectos residuales) o lesiones focales, que puedan ser responsables del estado cognitivo del paciente tales como enfermedades infecciosas, lesiones ocupantes de espacio, hidrocefalia de presión normal
2. Características psicóticas graves, confusión, agitación o problemas de conducta en los últimos tres meses que puedan causar problemas con el cumplimiento del protocolo
3. Los síntomas de delirio suelen ser característicos de la enfermedad de Alzheimer, aunque se excluirá a los pacientes con síntomas tan pronunciados que puedan justificar un diagnóstico psiquiátrico alternativo
4. Antecedentes de abuso o de dependencia de alcohol u otras sustancias en los últimos dos años (criterios DSM-IV-TR, ver también secciones 18.3.1 y 18.3.2)
5. Historia de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno afectivo bipolar (criterios DSM-IV-TR)
6. Historia de trastorno depresivo mayor recientemente identificado en las ocho semanas anteriores a la visita de selección (DSM-IV-TR) (ver también el criterio de exclusión 11 y el criterio de inclusión 5)
7. Cualquier enfermedad sistémica significativa (o una enfermedad médica inestable que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo). Están excluidos los pacientes con historia de cáncer sistémico en los últimos dos años
8. Historia de infarto de miocardio en el último año o enfermedad cardiovascular grave o inestable, incluida la hipertensión no controlada
9. Cualquier anomalía de laboratorio clínicamente significativa en la serie de pruebas de selección (hematología, bioquímica sanguínea, análisis de orina, ECG, radiografía de tórax, si se dispone)
10. Diabetes insulinodependiente no controlada o diabetes mellitus no insulinodependiente (HbA1c >10,0)
11. Cualquier medicamento concomitante que pueda afectar al funcionamiento del SNC o interferir en la evaluación de eficacia, incluidos los siguientes:
-Cerebrolisina y/o donepecilo, y/u otros inhibidores de la colinesterasa, memantina u otros antagonistas del ácido N-metil-D-aspártico y/u otros medicamentos en investigación en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Anticonvulsivantes o estimulantes en las últimas cuatro semanas
-Uso de corticoesteroides sistémicos durante más de una semana en los tres meses anteriores a la visita basal
-Antiparkinsonianos (p. ej.: Sinemet®, amantadina, bromocriptina, pergolida y selegilina) en los dos meses anteriores a la visita basal
-Tratamiento con antipsicóticos de alta potencia o con analgésicos narcóticos en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Cimetidina en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Sedantes con una frecuencia mayor a dos veces por semana para la ansiedad o la agitación en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-No está permitido el uso de sedantes en las 12 horas anteriores a la realización de las escalas de evaluación clínica
-Hipnóticos con una frecuencia mayor a 3 veces por semana en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Antidepresivos prescritos para un periodo más corto que cuatro semanas antes de la selección, y/o dosis inestables en las cuatro semanas anteriores a la visita de selección Inhibidores de la
-monoaminooxidasa en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
-Nootrópicos y productos obtenidos del Ginkgo Biloba, en las cuatro semanas anteriores a la visita basal
12. Pacientes que según la opinión del investigador no cumplirían los procedimientos del estudio
13. Pacientes con venas frágiles o finas que no podrían recibir muchas perfusiones IV
14. Pacientes que en el pasado no han tolerado el tratamiento con 10 mg de donepecilo o el tratamiento con una dosis equivalente de otro inhibidor de la colinesterasa
15. Pacientes con historia de cualquier crisis epiléptica
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a la cerebrolisina, al clorhidrato de donepecilo, a los derivados de la piperidina o cualquiera de los excipientes de los medicamentos en investigación.

VARIABLES PRINCIPALES Se analizará el riesgo/beneficio global en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra una no inferioridad estadísticamente significativa con respecto a los criterios principales de valoración de eficacia y seguridad combinados (conjunto de múltiples variables ponderadas). Los criterios de valoración se combinarán utilizando un procedimiento no paramétrico y de múltiples variables global, con ponderación para las partes de seguridad y eficacia 50:50 (con respecto al equilibrio equitativo del riesgo y beneficio, ver también O?Neill, FDA [O?Neill R 2008]).
Los factores de ponderación individuales son los siguientes:
Riesgo (suma relativa de los factores de ponderación: 6)
-(1) Proporción de pacientes con al menos un AA durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 1
-(2) Proporción de pacientes con al menos un AAG durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 2
-(3) Proporción de pacientes con discontinuación anticipada debido a un acontecimiento adverso durante el estudio (semana 24), factor de ponderación: 3
Beneficio (suma relativa de los factores de ponderación: 6)
-(4) Cambios en ADAS-cog en la semana 24, factor de ponderación: 3
-(5) CIBIC+ en la semana 24, factor de ponderación: 3
Por lo tanto, se asigna un total de 6 puntos de ponderación al conjunto de seguridad y se asigna asimismo un total de 6 puntos de ponderación al conjunto de eficacia, produciendo una ponderación global 50:50 de riesgo y beneficio. De esta forma, se obtiene una prueba global combinada y equitativamente equilibrada del riesgo y beneficio.
Además, se analizará independientemente la seguridad en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra la no inferioridad con respecto a los criterios principales de valoración de seguridad combinados. La ponderación de los criterios de valoración de seguridad dentro del conjunto de seguridad de múltiples variables es la misma que la anteriormente descrita para la evaluación global de riesgo/beneficio (AA: factor de ponderación 1, AAG: factor de ponderación 2, discontinuación prematura debido a AA: factor de ponderación 3).
El valor alfa de niveles múltiples del estudio (nivel de significación múltiple) se define como alfa = 0,025 (unilateral).

VARIABLES SECUNDARIAS EFICACIA:
o Respondedores en ADAS-cog en la visita 5
o Respondedores en ADAS-cog+ en la visita 5
o Respondedores en CIBIC+ en la visita 5
o Cambio en ADAS-cog+ en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en ADCS-ADL en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en NPI en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en QoL-AD en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en LARS en la visita 5 con respecto al valor basal
o Cambio en LARS-I en la visita 5 con respecto al valor basal

SEGURIDAD:
o Acontecimientos adversos
o Constantes vitales
o Análisis de laboratorio (hematología, bioquímica sanguínea, análisis de orina).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo de este ensayo es evaluar el riesgo/beneficio global de la cerebrolisina en comparación con el donepecilo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer (DTA) de leve a moderada. Además, se seguirá un enfoque tradicional en función de una evaluación de los dominios de riesgo y beneficio por separado en comparación con el donepecilo.

OBJETIVO SECUNDARIO Se analizará independientemente la seguridad en comparación con el donepecilo, determinando si el grupo de cerebrolisina muestra la no inferioridad con respecto a los criterios principales de valoración de seguridad combinados.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN semana 24.

JUSTIFICACION A los pacientes con Demencia de Tipo Alzheimer (en lo sucesivo "DTA") se les trata con donepecilo de acuerdo con las directrices habituales de tratamiento. Este ensayo investiga si el tratamiento con un medicamento llamado cerebrolisina proporciona un mejor beneficio médico (resultado del tratamiento) para los pacientes de DTA que el tratamiento habitual disponible con donepecilo. Se evaluará la eficacia de la cerebrolisina durante un periodo de seis meses. Durante este periodo de observación, también se recogerán datos de seguridad, lo que significa que supervisaremos y haremos un seguimiento de cualquier efecto secundario observado durante el uso del tratamiento del estudio. La cerebrolisina está disponible en aproximadamente 50 países de todo el mundo y se ha utilizado para el tratamiento de las demencias, accidente cerebrovascular y lesión cerebral por traumatismo. La investigación previa sugiere que la cerebrolisina podría funcionar protegiendo a las neuronas de daños y fomentando la recuperación del cerebro. La cerebrolisina se fabrica como una solución destinada para su administración por vía intravenosa (mediante perfusión). Contiene aminoácidos y pequeñas cadenas de aminoácidos (péptidos) de origen natural.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 510.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 24/07/2014. FECHA DICTAMEN 11/07/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2014. FECHA FIN ESPAÑA 30/08/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR EVER Neuro Pharma GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Oberburgau 3 4866 Unterach. PERSONA DE CONTACTO EVER Neuro Pharma GmbH - Clinical Research & Development. TELÉFONO +43 7665 20555 415. FINANCIADOR EVER Neuro Pharma GmbH. PAIS Austria.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BURGOS. LOCALIDAD CENTRO BURGOS. PROVINCIA BURGOS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: Clínica RehaSalud

NOMBRE CENTRO Clínica RehaSalud. LOCALIDAD CENTRO A CORUÑA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: CENTRO MEDICO TEKNON

NOMBRE CENTRO CENTRO MEDICO TEKNON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO BARAKALDO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE. LOCALIDAD CENTRO GETAFE. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Cerebrolysin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cerebrolysin. NOMBRE CIENTÍFICO Cerebrolysin. DETALLE 3 i.v. infusion treatment courses (TC). Each treatment course lasts for 2 weeks and consists of 10 infusions (5 infusions weekly).
Treatment courses (TC) are administered at Week 1 and 2 (TC 1), Week 9 and 10 (TC 2) and Week 19 and 20 (TC 3). PRINCIPIOS ACTIVOS Cerebrolysin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: DONEPEZIL HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Donesyn 5 mg Filmtabletten. DETALLE Oral medication (donepezil/placebo) is taken once daily in the evening. The p.o. treatment is initiated with 5 mg/day (1 tablet per day) and maintained for 6 weeks, followed by an increase to 10 mg/day (2 tablets per day) from Week 6 to Week 24. PRINCIPIOS ACTIVOS DONEPEZIL HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.