Estudio aleatorizado de fase II de fulvestrant en combinación con el inhibidor dual de mTOR, AZD2014 o bien con everolimus o fulvestrant en monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002403-34.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Comparación de la eficacia de 3 grupos aleatorizados de fulvestrant + AZD2014 frente a fulvestrant + everolimus frente a fulvestrant en monoterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado de fase II de fulvestrant en combinación con el inhibidor dual de mTOR, AZD2014 o bien con everolimus o fulvestrant en monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de Mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos.

CRITERIOS INCLUSIÓN ?Consentimiento informado por escrito
?Mujeres ? 18 años de edad
?Cáncer de mama confirmado histológicamente
?Enfermedad metastásica o localmente recurrente; la enfermedad localmente recurrente no puede ser resecable quirúrgicamente con intenciones curativas (las pacientes que se consideren candidatas adecuadas para técnicas quirúrgicas o ablativas después de una posible mejora del estadio con el tratamiento del estudio no serán elegibles).
?El paciente debe tener:
o al menos una lesión, no previamente irradiada, que se pueda medir con precisión al inicio y sea ? 10 mm de diámetro mayor (excepto los ganglios linfáticos que deben ser de ? 15 mm de eje corto) mediante tomografía computarizada (TC) o por imagen de resonancia magnética (MRI), adecuadas para las mediciones repetidas precisas, o
o lesiones óseas líticas o mixtas (lítico + esclerótica) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente; las pacientes con lesiones óseas escleróticas / osteoblástica no son elegibles en ausencia de enfermedad medible.
?Signos radiológicos o clínicos de recurrencia o progresión de la enfermedad.
?Enfermedad con RE positivo, definida como células tumorales positivas para RE con ? 1 % de las células tumorales positivas para RE en el IHQ o con una puntuación IHQ (Allred) de ?3
?Enfermedad negativa para HER2, con una intensidad de 0, 1+ o 2+ en el IHQ y sin signos de amplificación en la ISH.
?Se tendrá que disponer de una muestra tumoral fijada con formalina e incluida en parafina del cáncer primario y/o recurrente para su análisis en un laboratorio central.
?Mujeres posmenopáusicas que cumplan todos los criterios siguientes:
?Edad ? 50 años y 1 año o más de amenorrea
?Edad < 50 años y 1 año o más de de amenorrea, con un valor de estradiol <20 pg/ml,
?Edad < 50 con histerectomía previa, pero ovarios intactos con un valor de estradiol < 20 pg/ml.
?Estado después de una ovariectomía bilateral (? 28 días antes del primer tratamiento del estudio).
Nota: No se permite la radiación de los ovarios ni tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LRHR) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para la inducción de la supresión ovárica.
?La resistencia de la enfermedad a inhibidores de la aromatasa (IA) se define como:
?recidiva de la enfermedad durante, o en los 12 meses siguientes al final del tratamiento adyuvante con letrozol, anastrozol, o exemestano, o
?progresión de la enfermedad durante o en el mes siguiente al final del tratamiento con letrozol, anastrozol o exemastano para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Nota: Se permite cualquier número de líneas de tratamiento hormonal antes o después del tratamiento con un IA.
Nota: El letrozol, el anastrozol o el exemestano no tienen que ser el último tratamiento administrado antes de la aleatorización.
?Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los intervalos que se indican más abajo. Estas determinaciones se deben realizar en la semana previa a la aleatorización.
?RAN ? 1.500 células/µl y recuento de plaquetas ? 100.000/µl
?Creatinina sérica <1,5 x LSN, junto con un aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min, confirmación de que el aclaramiento de creatinina es necesario únicamente cuando la creatinina sea > 1,5 x LSN.
?Valor de la bilirrubina < 1,5 x LSN en ausencia de metástasis demostrables en el hígado o < 3 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.
?AST o ALT ? 2,5 x LSN
?Cociente internacional normalizado < 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activado < 1,5 veces el LSN; en las pacientes que precisen tratamiento anticoagulante con fines terapéuticos, se requiere un CIN estable ? 2,5 x LSN para mitigar una posible hemorragia.
?Ninguna alteración clínicamente relevante y resistente al tratamiento en los valores de potasio, sodio, calcio (corregido para tener en cuenta la albúmina plasmática) o magnesio.
?Colesterol sérico en ayunas ? 300 mg/dl o 7,75 mmol/l y triglicéridos en ayunas ? 2,5 x LSN. Si se excedan estos umbrales, la paciente no podrá ser incluida en el estudio hasta que haya iniciado un tratamiento con estatinas y cuando se hayan alcanzado los valores antes indicados.
?Estado funcional del ECOG de 0-2.
?Mujeres sin capacidad reproductiva, incluidas las que hayan sido sometidos a histerectomía, ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o hayan pasado la menopausia (cesación total de la menstruación durante un año o más); si la paciente tiene capacidad reproductiva, tendrá que obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre realizada en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y comprometerse a utilizar anticonceptivos adecuados desde 2 semanas antes de recibir la primera dosis del producto en investigación y hasta 28 días después de recibir la última dosis del producto en investigación.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ?Enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, definida como afectación hepática extensa, afectación encefálica o leptomeníngea o diseminación pulmonar linfangítica sintomática. Podrán participar las pacientes con metástasis parenquimatosas pulmonares diferenciadas siempre que su función respiratoria no se encuentre significativamente afectada como consecuencia de la enfermedad
?No más de una línea de quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico.
?Quimioterapia previa, terapia biológica, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros antineoplásicos o fármaco en investigación administrado en los 14 días previos al inicio del tratamiento, radioterapia con un amplio campo de radiación en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, o estroncio-9 en los últimos 3 meses o cirugía mayor en las 4 semanas previas a la inclusión (excluida la implantación de un acceso vascular), a excepción de la alopecia, todas las reacciones adversas no resueltas de un tratamiento previo no deberán ser > grado 1 de los CTACE en el momento de iniciar el tratamiento del estudio.
?Tratamiento previo con fulvestrant o everolimus.
?Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT u otros inhibidores de mTOR.
?Pacientes con inmunodepresores concomitantes o corticosteroides sistémicos crónicos durante ? 28 días a la inclusión excepto en las aplicaciones tópicas, uso de nebulizadores inhalados, colirios o inyecciones locales. Se permite una dosis baja estable de corticosteroides desde por lo menos dos semanas antes de la aleatorización.
?Náuseas y vómitos persistentes que no respondan a tratamiento, enfermedad gastrointestinal crónica o incapacidad para ingerir la formulación del producto o resección intestinal importante previa que impida una absorción adecuada de la medicación del estudio.
?Disfunción pulmonar clínicamente significativa
?Enfermedad cardiovascular significativa; se excluirá a las pacientes que presenten o hayan experimentado alguno de los procesos o enfermedades siguientes en los 12 meses anteriores:
?Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable) o antecedentes de angioplastia coronaria/colocación de una endoprótesis/injerto de derivación.
?Antecedentes de ICC sintomática clases II-IV de la NYHA o FEVI < 50 % determinada mediante ECHO o MUGA.
?Arritmia cardiaca o anomalías graves de la conducción.
?Hipertensión mal controlada.
?Enfermedad valvular, cardiomegalia, hipertrofia ventricular o miocardiopatía.
?Prolongación de QTc definida como QTc >470 ms u otras alteraciones significativas del ECG, incluido bloqueo AV de segundo grado o de tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular < 50 latidos/min).
?Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación de QTc o riesgo de episodios de arritmia.
?Anomalías clínicas del metabolismo de la glucosa, definidas como sigue:
?Diagnóstico de diabetes mellitus de tipo I o mellitus de tipo II no controlada.
?HbA1C ? 8,0 % en la selección (64 mmol/mol)
?Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5.
?Inhibidores: ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazol, nefazodona, cimetidina, aprepitant, miconazol, fluvoxamina, glucoproteína P, zumo de pomelo, o naranjas amargas; amiodarona, eritromicina, claritromicina, verapamilo, ritonavir, diltiazem
?Inductores: fenitoína, rifampicina, hipérico, carbamazepina, dexametasona, primidona, griseofulvina, barbitúricos, troglitazona, pioglitazona, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina y fenobarbitona.
Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP2C8 en la semana anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio (Gemfibrozilo, trimetoprima, glitazonas, montelukast, quercetina)
?Aplicación de factores de crecimiento hematopoyéticos en las 2 semanas previas al administración del fármaco del estudio.
?Cualquier otra dato que suscite sospechas razonables de una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar a la interpretación de los resultados, suponer un riesgo elevado de complicaciones del tratamiento para la paciente o interferir con la obtención del consentimiento informado.
?Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes o a fármacos con una estructura o clase química similar a la de AZD2014 o everolimus
?Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes inactivos de fulvestrant y/o al aceite de ricino
?Uso actual de terapia de sustitución de estrógenos (última dosis ? 7 días antes de la aleatorización)
?Condicionantes psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que no permitan cumplir el protocolo del estudio.
?Personas detenidas o encarceladas.
?Mujeres embarazadas o lactante.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios de la eficacia son los siguientes:
-Supervivencia sin progresión, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión del tumor documentada basada en la evaluación realizada por un centro de revisión independiente [CRI] (utilizando los criterios RECIST 1.1) o de muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
-Respuesta objetiva, definida como una respuesta completa o parcial, basada en la valoración del investigador y el CRI (utilizando los criterios RECIST 1.1).
-Variación media (%) del tamaño del tumor a las 16 semanas en comparación con el momento basal, basada en la valoración del investigador y el CRI utilizando los criterios RECIST 1.1; el tamaño del tumor se define como la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana (es decir, tumor medible)
-Beneficio clínico (BC) definido como el número de pacientes con respuesta completa o parcial o enfermedad estable mantenida durante ? 24 semanas, basado en la valoración del investigador y el CRI utilizando los criterios RECIST 1.1.
-Supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa.
-Duración de la respuesta, definida como el tiempo transcurrido entre la primera documentación de respuesta completa o parcial hasta la progresión de la enfermedad, basada en la valoración del investigador y el CRI utilizando los criterios RECIST 1.1
-Duración del BC, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, basado en la valoración del investigador y el CRI utilizando los criterios RECIST 1.1 en pacientes con BC.
-Variación porcentual en suero del telopéptido entrecruzado carboxiterminal del colágeno tipo I (?CTx) y el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I (PINP) desde el screening/momento basal hasta cada momento de recogida de muestras.
-Valoración Funcional del Tratamiento del Cáncer - General (FACT-G) junto con las subescalas FACT-Anti-A y FACT-ES.
-Evaluación de los parámetros farmacocineticos (FC) del AZD2014 cuando se administra conjuntamente con fulvestrant a pacientes con cáncer de mama
-Evaluación de los parámetros FC de fulvestrant cuando se administra en monoterapia y en combinación con AZD2014 o everolimus a pacientes con cáncer de mama".
Criterios de valoración de la seguridad són los siguientes:
-Incidencia de acontecimientos adversos graves
-Incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 y 4 (CTCAE, versión 4.03)
-Incidencia de todos los acontecimientos adversos de cualquier grado.
-Incidencia de los siguientes acontecimientos adversos (de cualquier grado):
? Hiperglucemia
? Diarrea
? Estomatitis
? Exantema
? Neumonitis intersticial
? Astenia
? Cambios en la onda T
-Acontecimientos adversos que obliguen la retirada de la medicación del estudio
-Cambios de las constantes vitales y los resultados de los laboratorios clínicos durante y después de la administración del fármaco del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
-Determinar si la inhibición doble de mTORC1 y mTORC2 con AZD2014 aumentará la actividad antitumoral del tratamiento endocrino con fulvestrant en el cáncer de mama avanzado o metastásico con RE positivo.
-Determinar si la inhibición de mTORC 1 y mTORC2 utilizando AZD2014 tendrá actividad antitumoral en comparación con la inhibición de mTORC1 solo con everolimus, cuando se combina con fulvestrant
-Explorar si es probable que se consiga una eficacia adicional en un subgrupo con activación de la vía de PI3K para el que se formula la hipótesis de que tendrá una mayor sensibilidad a los inhibidores de mTOR.
-Caracterizar a la población de pacientes que pueden beneficiarse de fulvestrant más AZD2014 para identificar posibles factores de predicción de la sensibilidad.

OBJETIVO SECUNDARIO ?Evaluar el beneficio clínico de fulvestrant + AZD2014 versus fulvestrant + everolimus o fulvestrant en monoterapia, medido por la supervivencia sin progresión (SSP).
?Evaluar la actividad clínica, por la respuesta (RECIST 1.1), el beneficio clínico, sus duraciónes de fulvestrant + AZD2014 versus fulvestrant + everolimus o fulvestrant en monoterapia.
?Determinar la seguridad, tolerabilidad y supervivencia global de fulvestrant + AZD2014 frente a fulvestrant + everolimus o fulvestrant en monoterapia.
?Investigar los efectos de fulvestrant +/- AZD2014 o everolimus en biomarcadores de la rotación ósea.
?Comparar las pacientes, medidas con la escala General (FACT-G) junto con las subescalas de mama, anti-A y síntomas endocrinos (FACT-B-Anti-A-ES).
?Investigar la farmacocinética de AZD2014 conjuntamente con fulvestrant.
?Determinar la concentración plasmática mínima al equilibrio de fulvestrant en monoterapia o administrado en combinación con AZD2014 o everolimus.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La supervivencia sin progresión se definió como el tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentado sobre la base de la evaluación del investigador (mediante RECIST 1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

Las evaluaciones tumorales de progresión se realizarán en la selección, semana 8, 16 y 24, y cada 12 semanas a partir de entonces, al final del tratamiento y en el seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia evaluada:
1. al final del estudio por un centro de revisión independiente (CRI).
2. al final del tratamiento (Investigador) y al final del estudio (CRI).
3. en la semana 16 y al final del ensayo.
4. en ? 24 semanas (investigador) y al final del estudio (CRI).
5. a la muerte del paciente.
6 y 7. a la progresión de la enfermedad (investigador) y al final del estudio (CRI).
8. cuando el último paciente ha dado su última muestra
9. cuando el último paciente presenta su último cuestionario FACT.

Seguridad
Evaluada en todas las visitas y analizada al final del estudio.

Farmacocinética
Analizada cuando el último paciente presenta la última muestra.

Exploratorio
Cuando los pacientes finales someten las últimas muestras.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 240.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2014. FECHA DICTAMEN 10/01/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2013. FECHA INICIO REAL 10/06/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Queen Mary, University of London. DOMICILIO PROMOTOR Joint Research Office, QM Innovation Building, 5 Walden Street E1 2EF Whitechapel, London. PERSONA DE CONTACTO Queen Mary University of London - Centre for Experimental Cancer Medi. TELÉFONO +44 0207 882 8490. FINANCIADOR AstraZeneca. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL SON LLATZER

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS

CENTRO 5: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: .

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. DETALLE Treatment will continue until disease progression. PRINCIPIOS ACTIVOS . FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC L01XE10 - EVEROLIMUS.

MEDICAMENTO 2: 3-[2,4-Bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido[5,6-e]pyrimidin-7-yl]-N-methylbenzamide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO AZD2014. DETALLE Patients will receive treatment until disease progression.
Patients on the crossover arm will also receive treatment until disease progression. PRINCIPIOS ACTIVOS 3-[2,4-Bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido[5,6-e]pyrimidin-7-yl]-N-methylbenzamide. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.