Ensayo clínico de fase II, aleatorizado y abierto para estudiar la eficacia y la seguridad de la combinación de MK 5172 y MK 3682 con MK 8742 o MK 8408 en sujetos con infección crónica por VHC de GT1, GT2.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003304-73.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Combinación de MK-5172 y MK-3682 con MK-8742 o MK-8408 en sujetos con infección por el VHC de GT1y GT2.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II, aleatorizado y abierto para estudiar la eficacia y la seguridad de la combinación de MK 5172 y MK 3682 con MK 8742 o MK 8408 en sujetos con infección crónica por VHC de GT1, GT2.

INDICACIÓN PÚBLICA Hepatitis C.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Paciente infectado de hepatitis C crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Lo siguiente aplica a la Parte A y Parte B (a menos que se especifique lo contrario):
1. ser ?18 años de edad el día de la firma de consentimiento informado
2.Tener una concentración de ARN del VHC (?10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de la selección
3. Tener infección crónica documentada por VHC de GT1a, GT1b o GT2 sin indicios de genotipo mixto o no tipificable).
-Positividad para anticuerpos anti VHC, ARN del VHC o cualquiera de los genotipos del VHC anteriores al menos 6 meses antes de la selección; o
-Positividad para anticuerpos anti VHC o ARN del VHC en el momento de la selección, con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia hepática realizada antes del reclutamiento con datos de hepatitis C crónica, como la presencia de fibrosis).
4.Estar sano en otros aspectos, lo que se determinará por la anamnesis, exploración física, ECG y parámetros analíticos evaluados en el momento de la selección.
5. Disponer de una de las evaluaciones del estadio de la hepatopatía indicadas a continuación:
La ausencia de cirrosis se define como una de las siguientes opciones (tanto en la Parte A y Parte B):
-La biopsia hepática realizada en los 24 meses antes del día 1 de este estudio
debe mostrar ausencia de cirrosis .
-El Fibroscan realizado dentro de los 12 meses antes del día 1 de este estudio debe tener como resultado < o = a 12.5 kPa
-Una puntuación Fibrosure® (Fibrotest®) de < o = a 0.48 y (APRI) de < o = a 1 en el momento del de la selección
La cirrosis compensada se define como una de las siguientes opciones (Parte B
solamente):
-Una biopsia hepática realizada antes del día 1 de este estudio que muestra la cirrosis (F4)
-Un Fibroscan realizado dentro de los 12 meses naturales antes del día 1 de este estudio con un resultado > 12,5 kPa.
-Un FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante la selección con una puntuación
> 0,75 y un aspartato aminotransferasa (AST): índice de proporción de plaquetas
(APRI) > 2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior normal de laboratorio (ULN) para AST x 100 ÷ {Recuento de plaquetas ÷ 100} (cálculo APRI será proporcionada por el laboratorio central.)
6. No haber sido tratado previamente para el VHC (lo que se define como la ausencia de exposición previa a interferón, ribavirina, o cualquier otro antiviral de acción directa específico contra el VHC, ya sea aprobado o experimental) (tanto en la parte A como en la parte B)
(Leer el resto en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Todo lo siguiente se aplica a las partes A, B y C (salvo que se especifique lo contrario):
1. No tengan la edad de consentimiento legal, estén incapacitados mental o legalmente, tengan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o puedan tenerlos previsiblemente durante la realización del estudio o tengan antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio.
2.Tener evidencia de enfermedad hepática descompensada manifiesta por la
presencia o historia de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas,
encefalopatía hepática u otros signos o síntomas avanzados de enfermedad de hígado.
3.Para cirróticos (Partes B solamente):
a.Sujetos que son Child-Pugh clase B o C o que tienen una puntuación Pugh Turcotte (CPT) > 5, deben ser excluidos.
4.Presenten una infección simultánea por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo).
5.Presenten una infección simultánea por el VIH (solo en la parte A).
6.Para sujetos con VIH, tener una historia de infección oportunista en los
6 meses anteriores a la selección. Una lista de estos eventos se encuentra en el Apéndice B del siguiente documento:
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm
7.Tener una historia de malignidad ? 5 años antes de firmar el consentimiento informado a excepción de los que hayan sido tratados adecuadamente con células basales o cáncer de piel de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma in situ; o estar bajo evaluación para otra malignidad activa o sospechada.
8. Tengan cirrosis y cuenten con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentren en evaluación por CHC.
NOTA: cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
9. Estén tomando o tengan previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos indicados en este protocolo o suplementos de herbolario, como por ejemplo hipérico (Hypericum perforatum)desde 2 semanas antes del día de 1 a 2 semanas después del período de tratamiento del estudio.
10.Estén participando o hayan participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no estén dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio durante el transcurso de este estudio.
11. Presenten un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
12. El sujeto es una mujer embarazada o en período de lactancia, o tiene
previsto concebir o donar óvulos desde al menos 2 semanas antes del día
1 hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del
estudio, o más tarde si así lo dicta la normativa local. O el sujeto es un
varón que tiene previsto donar semen desde al menos 2 semanas antes
del día 1 hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos
del estudio, o más tarde si así lo dicta la normativa local.
Nota: después de la aleatorización, aquellas mujeres con régimen sin la ribavirina deberán evitar concebir o donar óvulos y aquellos hombres aleatorizados en régimen sin rivabirina deberán evitar fecundara a su pareja o donar semen en los 14 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
(Leer resto en el protocolo).

VARIABLES PRINCIPALES La primera variable de eficacia será la proporción de sujetos que logren la RVS12. en cada rama de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS El objetivo secundario de este estudio es estimar la proporción de RVS24 para cada rama de tratamiento. Un intervalo de confianza del 95% doblelateral se creará para la RVS24 de cada rama por separado.

OBJETIVO PRINCIPAL 1) Objetivo: Evaluar la eficacia de los regímenes de combinación de MK
5172 y MK 3682 (300 mg o 450 mg) con MK 8742 (Solo Parte A) o con
MK 8408 (Parte A y B), con o sin ribavirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como un
ARN del VHC totalidad del tratamiento del estudio.
2) Objetivo: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los regímenes de
combinación de MK 5172 y MK 3682 (300 mg o 450 mg) con MK 8742
(solo parte A) o con MK 8408 (Parte A y B) para los sujetos de cada
Grupo, con o son ribavirina ( PartB) en sujetos de cada rama.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivo: Evaluar la eficacia de MK 5172 y MK 3682 (300 mg ( Parte A) o 450 mg partes A&B) en combinación con MK 8742 (únicamente en la parte A) o con MK 8408(partes A y B) +/- rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS24 (respuesta virológica sostenida 24 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como un ARN del
VHC del tratamiento del estudio.
En la parte B, los objetivos secundarios descritos se evaluarán dentro de
cada población de sujetos (coinfectados por VIH/VHC frente a
monoinfectados, y sujetos cirróticos frente a sujetos sin cirrosis) por
separado. Además, se evaluarán también los objetivos siguientes en la
población de sujetos coinfectados por el VIH:
(Leer resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 semanas después de haber terminado el tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 4 semanas después de haber terminado el tratamiento.

JUSTIFICACION Se calcula que de 130 a 170 millones de personas, o del 2% al 3% de la población mundial, presentan una infección crónica por el VHC. Las personas con infección crónica por el VHC presentan complicaciones a largo plazo de dicha infección durante el transcurso de años o decenios, como cirrosis, hepatopatía terminal y carcinoma hepatocelular (CHC). Cada año fallecen más de 350.000 personas a causa de hepatopatías relacionadas con el VHC. El objetivo del tratamiento de la infección crónica por el VHC es la erradicación del virus, que se mide habitualmente como una respuesta virológica sostenida (RVS). La RVS se ha asociado con un riesgo reducido de progresión a cirrosis y a otras complicaciones hepáticas graves y con una mejoría de la mortalidad global en pacientes con infección crónica por el VHC.
Se están desarrollando tres clases de antivirales de acción directa (AAD), que actúan en distintos puntos del ciclo vital del virus: inhibidores de la proteasa NS3/4A, inhibidores del complejo de replicación NS5A e inhibidores de la polimerasa NS5B.
La adición progresiva de AAD complementarios a un régimen permite conseguir una eficacia mayor o bien mantener la eficacia con tratamientos de duración más breve o prescindiendo de la ribavirina. El MK 3682 es un análogo de nucleósido inhibidor de la polimerasa NS5B, que posee una potencia comparable a la de sofosbuvir frente a los genotipos GT1, GT2 y GT3. MK 5172 es un inhibidor potente de la proteasa NS3/4A (IP) MK 8742 y MK 8408 son inhibidores potentes de la proteasa NS5A.
La finalidad de este estudio es evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los fármacos del estudio de investigación MK 5172 y MK 3682 en regímenes de combinación, ya sea con MK 8742 o MK 8408, en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 465.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 23/01/2015. FECHA FIN ESPAÑA 29/11/2016. FECHA FIN GLOBAL 06/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dhome Corp. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ribavirin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Rebetol. NOMBRE CIENTÍFICO Rebetol. CÓDIGO Rebetol. DETALLE Maximum treatment period is 12 weeks in Part B, may be increased to 16 weeks
depending on efficacy data from 12-week arm. Subjects in Part A of study who met
criteria for retreatment Part C will be allowed to be treated for a maximum of 16
weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Ribavirin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: MK-8742

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8742. CÓDIGO MK-8742. DETALLE Maximum treatment duration is 8 weeks in Part A. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8742. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: MK-8408 , MK-5172 , MK-3682

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-3682B (Fixed dose combination of MK-5172 (50mg); MK-3682 (225 mg); Mk-8408 (30 mg) per tablet). CÓDIGO MK-3682B. DETALLE Maximum treatment duration is 16 weeks in Part B . Subjects in Part A of the study
who met the criteria for retreatment (Part C) will be allowed to be treated for a
maximum of 16 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8408 , MK-5172 , MK-3682. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: MK-5172

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-5172. CÓDIGO MK-5172. DETALLE Maximum treatment duration is 8 weeks (Part A). PRINCIPIOS ACTIVOS MK-5172. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: MK-3682

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-3682. CÓDIGO MK-3682. DETALLE Maximum treatment duration is 8 weeks (Part A). PRINCIPIOS ACTIVOS MK-3682. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: MK-8408

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8408. CÓDIGO MK-8408. DETALLE Maximum treatment duration is 8 weeks (Part A ). PRINCIPIOS ACTIVOS MK-8408. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.