Estudio Fase III, Multicéntrico, Abierto, Randomizado, para Evaluar el Cambio a MK 1439A en Pacientes con Supresión Virológica Infectados por el VIH 1 en un Régimen de un Inhibidor de Proteasa Potenciado con Ritonavir y dos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósido (NRTIs).

Fecha: 2015-08. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005550-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Cambio a MK-1439A (una vez al día) en Pacientes Infectados por el VIH 1 en un Régimen de un Inhibidor de Proteasa Potenciado con Ritonavir.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase III, Multicéntrico, Abierto, Randomizado, para Evaluar el Cambio a MK 1439A en Pacientes con Supresión Virológica Infectados por el VIH 1 en un Régimen de un Inhibidor de Proteasa Potenciado con Ritonavir y dos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósido (NRTIs).

INDICACIÓN PÚBLICA infección por VIH.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH 1) con supresión virológica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Comprender los procedimientos del estudio y aceptar voluntariamente participar otorgando el consentimiento informado por escrito para el ensayo (o tener un representante legal que otorgue el consentimiento informado por escrito). El sujeto, o su representante legal, también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras.: (cont. leyendo en el protocolo)
3.Tener concentraciones plasmáticas de ARN del VIH 1 por debajo del LIdC (<40 copias/ml, determinadas con la prueba Abbott RealTime HIV 1 en el laboratorio central) en la visita de selección.
4. Estar recibiendo tratamiento antirretroviral con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en combinación con 2 NRTI (y ningún otro TAR) de manera continuada, presentar títulos indetectables de ARN del VIH 1 durante ? 6 meses antes de la visita de selección (determinados en ? 2 momentos de evaluación consecutivos) y carecer de antecedentes de fracaso virológico previo.Nota: Los dos momentos consecutivos más recientes deben estar dentro de los 6 meses inmediatamente anteriores a la selección.
5. Estar recibiendo el primero o segundo régimen antirretroviral basado en un IP. (cont. leyendo en el protocolo)
6. No tener antecedentes de uso de ningún NNRTI aprobado o experimental durante ningún período de tiempo.
7. Haber sido objeto de un estudio genotípico antes de comenzar el régimen antirretroviral inicial y carecer de resistencias conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio (MK 1439, TDF o lamivudina).
8. Estar sin tratamiento hipolipemiante o con una dosis estable de hipolipemiantes en el momento de la inclusión.
9.Tener los valores analíticos siguientes en el momento de la selección dentro de los 30 días previos al inicio de la fase de tratamiento de este estudio:
a) Fosfatasa alcalina ? 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
b) AST (SGOT) y ALT (SGPT) ? 5,0 veces el LSN
c) Hemoglobina ? 9,0 g/dl (mujeres) o ? 10,0 g/dl (varones).
10. Presentar un aclaramiento de creatinina calculado en el momento de la selección ? 50 ml/min, de acuerdo con la ecuación de Cockcroft Gault, que es como sigue:
En varones:Clcr (ml/min) =(140 edad) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/dl)
En mujeres:Clcr (ml/min) =(140 edad) x peso (kg) X 0,85
72 x creatinina sérica (mg/dl)
11. En opinión del investigador, el sujeto está clínicamente estable, sin signos o síntomas de infección activa, en el momento de entrada en el estudio (es decir, el estado clínico y los medicamentos crónicos no deberán haber cambiado, como mínimo, en las 2 semanas previas al comienzo del tratamiento en este estudio).
12. Tener muy escasa probabilidad de quedarse embarazada o de dejar embarazada a su pareja porque el sujeto pertenece al menos a una de las siguientes categorías:
a) El sujeto es un varón sin capacidad reproductiva, lo que se define como azoospermia (ya sea por haberse sometido a vasectomía o por un trastorno médico subyacente).
b) La participante es una mujer sin capacidad reproductiva, lo que se define como una mujer que: (1) es posmenopáusica (es decir, ausencia de menstruación durante como mínimo 12 meses en las mujeres de edad ? 45 años); (2) se ha sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral, a una salpingectomía bilateral o a una ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección; O (3) presenta un trastorno congénito o adquirido que impide la concepción.
c) La participante es una mujer en edad fértil y se compromete a no quedarse embarazada mientras reciba el tratamiento del estudio y durante 14 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio cumpliendo uno de estos requisitos: (1) practicar la abstinencia* de relaciones heterosexuales O (2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) anticonceptivos aceptables durante las relaciones heterosexuales. Son métodos anticonceptivos aceptables los siguientes:Método único (se admite el uso de uno de los siguientes):
DIU, vasectomía de la pareja masculina, implante anticonceptivo? bajo la piel (no es aceptable en las pacientes del grupo de cambio aplazado hasta que cambien a MK-1439A en la semana 24 del estudio)
Método combinado (es obligatorio usar dos de los siguientes):
diafragma con espermicida (no se puede emplear junto con capuchón cervical/espermicida), capuchón cervical con espermicida (solo en las mujeres nulíparas), esponja anticonceptiva (solo en las mujeres nulíparas),preservativo masculino o femenino (no se pueden utilizar a la vez), anticonceptivos hormonales?: píldora anticonceptiva (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora solo de progestágeno), parche cutáneo anticonceptivo, anillo vaginal anticonceptivo o inyección anticonceptiva subcutánea cont. leyendo en el protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tiene antecedentes o signos presentes de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que podría confundir los resultados del estudio o interferir en la participación del sujeto durante todo el estudio, por lo que no le conviene participar.
2. En el momento de firmar el consentimiento informado, consume drogas activamente o tiene antecedentes recientes de abuso o dependencia de drogas o alcohol. La naturaleza y el posible contexto clínico del consumo de drogas del sujeto, en relación con su exclusión de este estudio, se dejará a criterio del investigador.
3. Ha sido tratado por una infección viral distinta del VIH 1, como hepatitis B, con un fármaco que es activo contra el VIH 1, entre otros, adefovir, emtricitabina, entecavir, lamivudina o tenofovir.
Nota: Los sujetos pueden incluirse si el tratamiento se produce antes del diagnóstico del VIH o si han recibido un régimen completo para el VIH.
4. Tener resistencia documentada o conocida a los fármacos del estudio, incluidos MK 1439, lamivudina y/o tenofovir, como se define a continuación:
a. Se considera que la resistencia a MK 1439, para los fines de este estudio, incluye las siguientes mutaciones de resistencia a los NNRTI (ya sean mutaciones aisladas o componentes de mutaciones dobles o triples): L100I, K101E, K101P, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190S, H221Y, L234I, P225H, F227C, F227L, F227V, M230L, M230I.
b. La resistencia a lamivudina y tenofovir incluye las siguientes mutaciones: K65R, M41L, T69S (complejo de inserción), Q151M, M184I, M184V, L210W, T215F, T215Y, K219E, K219Q, D67N, K70R y K70E.
5. Ha participado en un estudio con un compuesto/producto sanitario en investigación en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado o prevé participar en el mismo durante este estudio.
6. Ha recibido inmunomoduladores o tratamiento inmunodepresor sistémico en los 30 días previos al tratamiento de este estudio o se prevé que los necesite durante el estudio.
7. Requiere, o se prevé que requiera, cualquiera de los medicamentos prohibidos indicados en el protocolo (consúltese la sección 5.5).
8. Presenta hipersensibilidad significativa o cualquier otra contraindicación a alguno de los componentes de los fármacos del estudio, según la valoración del investigador.
9. Se le ha diagnosticado de hepatitis aguda activa de cualquier etiología.
10. Presenta indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o los antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada
o
presenta cirrosis hepática y una puntuación de clase C de Child-Pugh o una puntuación de Pugh-Turcotte (CPT) >9

11. Está embarazada o amamantando o espera concebir (en cualquier momento del estudio).
12. Es una mujer que tiene previsto donar óvulos en cualquier momento del estudio o es un varón que tiene previsto donar semen en cualquier momento del estudio.
13. Sean o tengan un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La hipótesis principal se evaluará atendiendo a la proporción de sujetos que mantienen títulos de ARN del VIH 1 <50 copias/ml HIV 1 en la semana 48 del estudio en el grupo de cambio inmediato, y en la semana 24 del estudio en el grupo de cambio aplazado.

VARIABLES SECUNDARIAS Las determinaciones secundarias y exploratorias de la eficacia son la proporción de sujetos que mantienen títulos de ARN del VIH 1 <40 copias/ml (LIdC), la variación del recuento de linfocitos CD4 respecto al valor basal, el tiempo hasta la desaparición de la respuesta virológica (TDRV), y la resistencia viral en aquellos sujetos que satisfacen los criterios de fracaso virológico y en los que es posible la amplificación viral.
Evaluar la FK de MK 1439A y la asociación FK-FD.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la no inferioridad de la actividad antirretroviral de un cambio inmediato de tratamiento a MK 1439A el día 1 del estudio, comparado con la continuación de un régimen a base de IP potenciado con ritonavir durante 24 semanas, determinada por la proporción de sujetos que mantienen títulos de ARN del VIH 1 <50 copias/ml según la prueba Abbott RealTime HIV 1 en la semana 48 del estudio en el grupo de cambio inmediato, y en la semana 24 del estudio en el grupo de cambio aplazado.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar el efecto que tiene sobre el C LDL en ayunas el cambio inmediato de tratamiento a MK 1439A el día 1 del estudio, comparado con la continuación de un régimen a base de un IP potenciado con ritonavir durante 24 semanas, determinado por la variación media con respecto al valor basal en la semana 24 del estudio en cada grupo de tratamiento.
2. Evaluar el efecto que tiene sobre el C no HDL en ayunas el cambio inmediato de tratamiento a MK 1439A el día 1 del estudio, comparado con la continuación de un régimen a base de un IP potenciado con ritonavir durante 24 semanas, determinado por la variación media con respecto al valor basal en la semana 24 del estudio en cada grupo de tratamiento.
3. Evaluar la no inferioridad de la actividad antirretroviral de un cambio inmediato de tratamiento a MK 1439A el día 1 del estudio, comparado con la continuación de un régimen a base de IP potenciado con ritonavir durante 24 semanas
(Leer resto en el protocolo).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la semana 48 del estudio en el grupo de cambio inmediato, y en la semana 24 del estudio en el grupo de cambio aplazado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En la semana 48 del estudio.

JUSTIFICACION HIV-1 is a public health problem worldwide. Due to the increase of new infections in recent years in Europe there is a clear medical need for new regimens that are highly effective, have a high barrier to resistance development, are very well tolerated, and are simple to administer. Recent advances in HIV therapeutics have included the development of complete fixed-dose regimen pills. This strategy is supported in recent iterations of treatment guidelines which recommend regimen simplification. The design of this switch study is based on what has been accepted by regulatory agencies and follows the example of recently approved antiretroviral fixed-dose regimens (i.e. Complera?). MK-1439A is being studied by the Sponsor to treat HIV-1 infection. MK-1439A is a single tablet made from 3 different drugs: doravirine, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate. Lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate have been approved to treat HIV-1 infection, MK-1439 (doravirine) is being studied by the Sponsor. MK-1439 has the potential to be an ideal agent in the switch setting due to its favorable efficacy and safety profile, anticipated lack of food requirements, and favorable drug-drug interaction profile observed to date. The purpose of this study is to evaluate the switch to MK-1439A on Study Day 1 compared with continuation of your ritonavir-boosted protease inhibitor based-regimen for 24 weeks. Hypothesis: An immediate switch to MK-1439A on Study Day 1 is non-inferior to continuation of a ritonavir-boosted PI-based regimen for 24 weeks.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 660.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 24/08/2015. FECHA DICTAMEN 19/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 21/09/2015. FECHA INICIO REAL 27/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/01/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 10/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE. LOCALIDAD CENTRO ELCHE/ELX. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 6: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DARUNAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks (in this study). PRINCIPIOS ACTIVOS DARUNAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITONAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks (in this study). PRINCIPIOS ACTIVOS RITONAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: LOPINAVIR , RITONAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks (in this study). PRINCIPIOS ACTIVOS LOPINAVIR , RITONAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE , LAMIVUDINE , doravirine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO 1439A. CÓDIGO MK-1439A. DETALLE 48 weeks treatment and 2 weeks post treatment follow up. PRINCIPIOS ACTIVOS TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE , LAMIVUDINE , doravirine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: ATAZANAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 24 weeks (in this study). PRINCIPIOS ACTIVOS ATAZANAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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