Estudio de fase III, aleatorizado, controlado y abierto sobre selinexor, bortezomib y dexametasona (SVd) frente a bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple recidivado o resistente al tratamiento (MMRR).

Fecha: 2017-04. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003957-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Bortezomib, selinexor y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, controlado y abierto sobre selinexor, bortezomib y dexametasona (SVd) frente a bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple recidivado o resistente al tratamiento (MMRR).

INDICACIÓN PÚBLICA Mieloma múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple recidivado o resistente al tratamiento (MMRR).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. MM confirmada histológicamente, con enfermedad medible según las directrices del IMWG, definida por al menos uno de los criterios siguientes:
a. Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>5 g/l) según electroforesis de proteínas en suero (EPS), o en caso del mieloma de inmunoglobulina (Ig) A, mediante los niveles de IgA séricos cuantitativos; o
b. Excreción de la proteína M en orina de al menos 200 mg/24 horas; o
c. Cadena ligera libre sérica (CLL) >= 100 mg/l si la relación de CLL sérica es anómala (relación de CLL normal: entre 0,26 y 1,65).
2. Al menos 1 tratamiento previo contra el MM y no más de 3 tratamientos previos contra el MM. El tratamiento de inducción seguido por el trasplante de células progenitoras y el tratamiento de consolidación o mantenimiento se considerarán 1 tratamiento contra el MM.
3. Signos confirmados de progresión del MM (basados en la determinación del investigador según los criterios de respuesta del IMWG modificados) durante o después del tratamiento más reciente.
4. Se permite el tratamiento previo con bortezomib u otro IP si se cumplen todos los criterios siguientes:
- Mejor respuesta alcanzada con el tratamiento previo con bortezomib en cualquier momento >= RP y con el último tratamiento con un IP (en monoterapia o en combinación) >= RP, Y
- El participante no suspendió el tratamiento con bortezomib por toxicidad relacionada de grado >=3, Y
- Debe haber transcurrido un intervalo sin tratamiento con IP de al menos 6 meses antes del C1D1 del tratamiento del estudio.
5. Puntuación del estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2.
6. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas estatales, regionales y del centro.
7. Edad >=18 años.
8. Resolución de todas las toxicidades no hematológicas clínicamente significativas (si las había) de tratamientos previos a un grado =<1 en el C1D1. Los pacientes con toxicidades no hematológicas de grado 2 estables y crónicas pueden incluirse después de la aprobación del monitor médico.
9. Función hepática aceptable en los 28 días previos al C1D1:
a. Bilirrubina total <1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (excepto los pacientes con síndrome de Gilbert que deben presentar una bilirrubina total de <3 × LSN), y
b. Aspartato-transaminasa (AST) y alanina-transaminasa (ALT) normales o <2 × LSN.
10. Función renal aceptable en los 28 días previos al C1D1 (aclaramiento de creatinina [CrCl] estimado de >=20 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault):
(140-edad) × masa (kg)/(72 × creatinina mg/dl)
Multiplicar por 0,85 en el caso de mujeres, o si el CrCl es >=20 ml/min según la medición en orina recogida durante 24 horas.
11. Función hematopoyética aceptable en los 7 días previos al C1D1: número total de leucocitos (LEU) >=1500/mm3, recuento absoluto de neutrófilos >=1000/mm3, hemoglobina >=8,5 g/dl y número de plaquetas >=75 000/mm3 (pacientes en los cuales <50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas) o >=50 000/mm3 (pacientes en los cuales >=50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas).
a. Los pacientes que reciben tratamiento complementario con factores de crecimiento hematopoyético, incluidos eritropoyetina, darbepoetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y estimuladores de plaquetas (p. ej., eltrombopag, romiplostim o interleucina 11) deben esperar un intervalo de 2 semanas entre el tratamiento con los factores de crecimiento y las evaluaciones de selección, pero pueden recibir tratamiento complementario con factores de crecimiento durante el estudio.
b. Los pacientes deben esperar:
- Un intervalo de al menos 2 semanas desde la última transfusión de eritrocitos antes de la evaluación de la hemoglobina de la selección, y
- Un intervalo de al menos 1 semana desde la última transfusión de plaquetas antes de la evaluación de plaquetas de la selección.
Sin embargo, los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos o de plaquetas según indicación clínica y conforme a las normas del centro durante el estudio.
12. Las mujeres con capacidad de procrear deben aceptar la utilización de 2 métodos anticonceptivos (incluidos un método anticonceptivo muy eficaz y uno eficaz) y deben presentar una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Los pacientes varones deberán utilizar un método anticonceptivo de barrera si tienen actividad sexual con una mujer con capacidad de procrear. Tanto los varones como las mujeres deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Paciente que ha recibido selinexor u otro inhibidor XPO1 previamente.
2. Paciente con neoplasia maligna previa que precisó tratamiento o que ha mostrado signos de recurrencia (excepto cáncer de piel no melanocítico o carcinoma cervical in situ tratado satisfactoriamente) durante los 5 años previos a la aleatorización. Se permitirá la participación de pacientes con cáncer tratado con intención curativa >5 años previamente y sin signos de recurrencia.
3. Paciente con un estado clínico o enfermedad (p. ej., hipertensión activa no controlada, diabetes activa no controlada, infección sistémica activa, etc.) que pueda interferir en los procedimientos del estudio.
4. Infección activa no controlada que necesite tratamiento parenteral con antibióticos, antivirales o antifúngicos en la semana previa al C1D1. Se aceptan los pacientes en tratamiento profiláctico con antibióticos o con una infección controlada en la semana previa al C1D1.
5. Leucemia de células plasmáticas activa.
6. Amiloidosis de cadena ligera sistémica confirmada.
7. MM con afectación del sistema nervioso central.
8. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y alteraciones cutáneas).
9. Compresión medular.
10. Neuropatía superior a grado 2 o de grado >=2 con dolor basal, independientemente de si el paciente recibe medicación actualmente.
11. Intolerancia, hipersensibilidad o contraindicación al tratamiento con glucocorticoides.
12. Radiación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento antineoplásico =<2 semanas antes del C1D1. Se permite la radiación localizada en una localización única al menos 1 semana antes del C1D1. Se permite el tratamiento con glucocorticoides en las dos semanas previas al C1D1. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con glucocorticoides durante la selección no necesitan un periodo de reposo farmacológico, pero deben ser capaces de tolerar la dosis de dexametasona especificada en este estudio.
13. Autotrasplante de células progenitoras previo <1 mes o alotrasplante de células progenitoras <4 meses antes del C1D1.
14. Enfermedad de injerto contra huésped activa (después de alotrasplante de células progenitoras) el C1D1.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
16. SC <1,4 m2 en el periodo basal, calculada mediante el método de Dubois (Dubois 1916) o Mosteller (Mosteller 1987).
17. Esperanza de vida <4 meses.
18. Cirugía mayor en las 4 semanas previas al C1D1.
19. Función cardiovascular inestable activa:
a. Isquemia sintomática, o
b. Anomalías de la conducción significativas no controladas clínicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con taquicardia ventricular en tratamiento con antiarrítmicos; no se excluirán los pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado o bloqueo fascicular anterior izquierdo/bloqueo de rama derecha del haz de His), o
c. Insuficiencia cardíaca congestiva de la clase >= 3 de la New York Heart Association o fracción de expulsión del ventrículo izquierdo conocida <40 %, o
d. Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al C1D1.
20. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activa conocida o seropositividad para el VIH.
21. Infección activa por el virus de la hepatitis A, B o C conocida; o positividad conocida para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
22. Cualquier disfunción gastrointestinal activa que interfiera en la capacidad del paciente para tragar comprimidos o cualquier disfunción gastrointestinal activa que pudiera interferir en la absorción del tratamiento del estudio.
23. Cualquier enfermedad o situación activa, psiquiátrica grave, médica u otras, que, según el investigador, podría interferir en el tratamiento, el cumplimiento o la capacidad para otorgar el consentimiento informado.
24. Contraindicación de alguno de los fármacos concomitantes o tratamientos complementarios requeridos.
25. Pacientes que no estén dispuestos o no sean capaces de cumplir con el protocolo, incluido proporcionar muestras de orina de 24 horas para electroforesis de proteínas en orina en los momentos requeridos.

VARIABLES PRINCIPALES - SLP, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha de PE (según los criterios de respuesta del IMWG) o la muerte por cualquier causa (lo que suceda primero). El CRI evaluará centralmente la PE para el criterio principal de valoración de la SLP.
- TRG definido como >= RP basada en las evaluaciones de la respuesta del CRI, en función de los criterios de respuesta del IMWG.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias de eficacia:
- Las tasas de respuesta en cualquier momento anterior a la PE o muerte por cualquier causa, combinados y por separado para las siguientes respuestas: >= RPMB, >= RC, >= RCr o ERM negativa (para los pacientes que alcanzan RC o RCr)
-Duración de la respuesta, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera aparición de la respuesta> = a la respuesta parcial hasta la primera fecha de la PE o la muerte, lo que ocurra primero.
-SG1, definido como el tiempo hasta la muerte, medido desde la randomización hasta la muerte debido a cualquier causa, para los pacientes asignados al grupo de tratamiento Vd que no cruzan a SVdX.
-TRG, SLP y DR (para pacientes con 1 tratamiento anti-MM previo versus > 1 tratamiento anti-MM previo)
-TRG1 (TRG para pacientes del grupo SVdX)
-SLP1 (SLP para pacientes del grupo SVdX), definida como la duración del tiempo desde la fecha de la primera dosis de tratamiento SVd después del cruce del grupo Vd hasta la primera fecha de Progresión de la Enfermedad o muerte por cualquier causa.
- Tiempo transcurrido hasta el tratamiento siguiente (TTS) , definido como el tiempo desde la fecha de la última dosis de tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera dosis de tratamiento post-SVd / Vd / SVdX.
- Tiempo transcurrido hasta obtener respuesta (THR) , definido como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera respuesta documentada (cualquier respuesta y mejor respuesta) según los criterios de respuesta del IMWG.
- SLP2 (Supervivencia Libre de Progresión para los pacientes que reciben tratamiento post-SVd / Vd / SVdX), definida como el tiempo desde la fecha de la primera dosis de tratamiento post-SVd / Vd / SVdX hasta la primera fecha de PE con tratamiento post-SVd / Vd / SVdX o muerte por cualquier causa.
Variables secundarias de seguridad:
- Incidencia de episodios de neuropatía de todos los grados y de Grado >= 2 (total >= Grado 2 y por separado para Grados 2, 3 y 4) en pacientes asignados al grupo SVd versus los pacientes asignados al grupo Vd. La incidencia de cualquier episodio de neuropatía >= grado 2 se comparará entre el grupo SVd y el grupo Vd (utilizando sólo los episodios que ocurrieron antes del cruce) como un criterio de valoración secundario utilizando la población de seguridad.
-Seguridad y tolerabilidad del tratamiento del estudio basado en los informes de Efectos Adversos, los resultados del examen físico (incluyendo signos vitales), puntuación del estado de rendimiento según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), resultados del electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), resultados de exploración oftalmológica y resultados de laboratorio clínico.
Variable secundaria relativa a la calidad de vida:
- Neuropatía periférica reportada por un paciente, medida según el EORTC-QLQ-CIPN20
Variables de exploración:
-Supervivencia Global (SG), medida desde la fecha de randomización hasta la muerte por cualquier causa, para todos los pacientes randomizados
-SLP (en subgrupos de pacientes basados en criterios R-ISS [Palumbo 2015], criterios del Sistema Internacional de Estadificación (ISS) y alteraciones citogenéticas únicas incluidas en las amplificaciones R-ISS más 1q21)
- TRG (en subgrupos de pacientes basados en criterios R-ISS, criterios ISS y alteraciones citogenéticas únicas incluidas en las amplificaciones R-ISS más 1q21)
-Tasa de discontinuidad del tratamiento
-Valoración de la calidad de vida medida con los cuestionarios EORTC-QLQ-C30 y EQ-5D-5L.

OBJETIVO PRINCIPAL - Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en las evaluaciones del desenlace clínico de la enfermedad por parte del Comité de revisión independiente (CRI) en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con SVd frente al grupo de tratamiento con Vd.
- Comparar la tasa de respuesta global (TRG) (>= respuesta parcial [RP]) basada en las evaluaciones de las respuestas por parte del CRI en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con SVd frente al grupo de tratamiento con Vd.

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar la incidencia de todos los acontecimientos de neuropatía de grado >=2 (total de grado >=2 y por separado para los grados 2, 3 y 4) en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo con SVd frente al grupo con Vd.
- Comparar el número de pacientes con respuesta >= RPMB, >= RC, >= RCr o ERM negativa (para los pacientes que alcanzan RC o RCr) en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con SVd frente al grupo Vd.
- Comparar DR en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo con SVd frente al grupo Vd.
- Comparar SG en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo con SVd frente al grupo con Vd que no han cambiado de grupo para recibir SVdX (SG1).
- Comparar la TRG, la SLP y la DR en pacientes con 1 tratamiento previo contra el MM frente a >1 tratamiento previo contra el MM en los pacientes asignados al grupo con SVd frente al grupo Vd
- Determinar TRG1 (TRG durante el tratamiento con SVdX)
- Determinar SLP1 (SLP durante el tratamiento con SVdX).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La TRG para el análisis principal se evaluará en la población IDT después de que el último paciente asignado aleatoriamente haya tenido la oportunidad de completar al menos dos evaluaciones del mieloma múltiple después del día 1 del ciclo 1.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Según protocolo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 364.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/04/2017. FECHA DICTAMEN 07/04/2017. FECHA INICIO PREVISTA 08/06/2017. FECHA INICIO REAL 26/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Karyopharm Therapeutics Inc. DOMICILIO PROMOTOR 85 Wells Ave MA 02459 Newton. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Information Desk. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 25/09/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 09/01/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 15/12/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 12/01/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 02/10/2017.

CENTRO 7: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología y Hemoterapia. FECHA ACTIVACIÓN 26/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Study treatment may continue until Progressive Disease is confirmed by the IRC.
First 8 cycles: Dexamethasone will be given as an oral 20 mg dose on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12 of each 21-day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: BORTEZOMIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Bortezomib. DETALLE Study treatment may continue until Progressive Disease is confirmed by the IRC. On sVd arm.
First 8 cycles: Bortezomib will be given at a dose of 1.3 mg/m2 SC on Days 1, 4, 8, and 11 of each 21 day cycle (twice a week). PRINCIPIOS ACTIVOS BORTEZOMIB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Study treatment may continue until Progressive Disease is confirmed by the IRC.
Dexamethasone will be given as an oral 20 mg dose on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23, 29, and 30 of each 35-day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: BORTEZOMIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Bortezomib. DETALLE Study treatment may continue until Progressive Disease is confirmed by the IRC. On sVd arm Bortezomib will be given at a dose of 1.3 mg/m2 SC on Days 1, 8, 15, and 22 of each 35 day cycle (once a week). PRINCIPIOS ACTIVOS BORTEZOMIB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Selinexor

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Selinexor. CÓDIGO KPT-330. DETALLE Study treatment may continue until Progressive Disease is confirmed by the IRC
Selinexor will be given as a fixed oral 100 mg dose on Days 1, 8, 15, 22, and 29 of each 35-day cycle. Selinexor dose should not exceed 70 mg/m2 twice weekly. PRINCIPIOS ACTIVOS Selinexor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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