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Ensayo clínico de Fase I, no aleatorizado, abierto, multicéntrico y con escalado de dosis de BI 836880 administrado mediante perfusiones intravenosas repetidas semanalmente en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001132-38.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO BI 836880 semanalmente en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de Fase I, no aleatorizado, abierto, multicéntrico y con escalado de dosis de BI 836880 administrado mediante perfusiones intravenosas repetidas semanalmente en pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, y resistente al tratamiento de referencia para la enfermedad o para el que el tratamiento de referencia no presenta una eficacia fiable.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >= 18 años.
2. Neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente, consistente en un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, y resistente al tratamiento de referencia o para el que el tratamiento de referencia no presenta una eficacia fiable, como p. ej. en pacientes que no toleran el tratamiento de referencia disponible o en los cuales este tratamiento está contraindicado.
3. Estado funcional del ECOG <= 2
4. Funciones hepática, renal y medular adecuadas según definidas por los siguientes criterios:
a. Bilirrubina total dentro de los límites normales (<= 1,5x límite superior de la normalidad (LSN) para paciente con Síndrome de Gilbert)
b. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 1,5x LSN (<5x límite superior normal (LSN) para paciente con metástasis hepática conocida)
c. Creatinina plasmática <1,5 x LSN
d. Relación normalizada internacional (INR) 0,8-1,2 o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5x LSN
e. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 109/L
f. Recuento de plaquetas > 100x109/L
g. Hemoglobina > 10 g/dl (sin transfusión en la semana previa)
5. Consentimiento informado por escrito fechado y firmado
6. Esperanza de vida >= 3 meses según la opinión del investigador
7. Mejoría hasta alcanzar el nivel basal o un grado 1 del CTCAE de todos los acontecimientos adversos reversibles surgidos en los tratamientos antineoplásicos previos, exceptuando alopecia (cualquier grado), neuropatía periférica sensorial de grado <= 2 CTCAE o considerados por el investigador como clínicamente no significativos.
8. Pacientes varones o mujeres. Mujeres con capacidad reproductiva* deben estar dispuestas y capaces para utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos según la Conferencia Internacional sobre armonización [ICG M3(R2)], durante el ensayo y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con BI 836880, que resulten en una baja tasa de fallo de menos de un 1% por año cuando sean utilizados de manera constante y correcta. En la información al paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen estos criterios.
El paciente varón debe utilizar siempre preservativos cuando sea sexualmente activo durante el ensayo y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con BI 836880.
* Mujeres con capacidad reproductiva se definen como:
Cualquier mujer que haya experimentado menarquia y no cumple el criterio para 'mujer sin capacidad reproductiva' según se describe abajo.
Mujeres sin capacidad reproductiva se definen como:
Mujeres que son postmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) o que son esterilizadas de manera permanente (p.ej., oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o sus excipientes o riesgo de reacción alérgica o anafiláctica al medicamento del estudio a opinión del investigador (p.ej. paciente con historia de reacción anafiláctica o enfermedad autoinmune no controlada por medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides inhalados, o el equivalente de <10 mg/día de prednisona)
2. Tratamiento previo o en curso con cualquier terapia antineoplásica sistémica dentro de los 28 días o mínimo 5 semividas, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del ensayo.
3. Enfermedad concomitante grave (basado en la opinión del investigador), especialmente aquellas que afectan el cumplimiento de los requisitos del ensayo o que son consideradas relevantes para la evaluación de los criterios de valoración del medicamento del ensayo, tales como neurológicos, psiquiátricos, enfermedad infecciosa o úlceras activas (del tracto gastrointestinal, piel) o anormalidad de laboratorio que puede incrementar el riesgo asociado a la participación en el ensayo o a la administración del medicamento del ensayo, y en opinión del investigador esto haría inapropiado el ingreso del paciente en el ensayo.
4. Lesiones mayores y/o cirugía (según la opinión del investigador) o fractura ósea en las 4 semanas del inicio del tratamiento del ensayo, o procesos quirúrgicos programados durante el periodo del ensayo.
5. Pacientes con historia personal o familiar de prolongación del intervalo QT y/o síndrome del QT largo, o intervalo QT prolongado corregido para el ritmo cardíaco según la fórmula de Fridericia (QTcF) en el estado basal (> 470 ms). QTcF será calculado por el Investigador como la media de los 3 ECGs tomados en el cribado.
6. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular significativa (es decir, hipertensión incontrolada, angina inestable, historia de infarto en los últimos 6 meses, fallo cardíaco congestivo > New York heart association (NYHA II). Hipertensión incontrolada definida como: presión sanguínea en condición relajada y de prueba >= 140 mmHg, sistólica o > 90 mmHg diastólica (con o sin medicación), medida según la Sección 5.3.2 y Apéndice 10.2.
7. Historia de hemorragia severa o acontecimiento tromboembólico en los últimos 12 meses (se excluye trombosis del catéter venoso central y trombosis venosa profunda periférica).
8. Predisposición hereditaria conocida al sangrado o trombosis en opinión del investigador.
9. Paciente con metástasis cerebral sintomática y/o que requiere terapia.
10. Pacientes que requieren dosis completa anticoagulante (según las guías locales). Antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes no están permitidos; heparina de bajo peso molecular (HBPM) está permitida solo para prevención y no como tratamiento curativo.
11. Uso de alcohol o drogas es incompatible con la participación del paciente en el ensayo según la opinión del investigador.
12. Paciente incapaz o poco dispuesto a cumplir con el protocolo
13. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia, o que tenga pensado quedarse embarazada durante el ensayo.
14. Previa inclusión en este ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES 1: El criterio de valoración principal es determinar la dosis máxima tolerada (MTD) basada en el número de pacientes que presentan toxicidad limitante de la dosis (DLT) utilizando CTCAE V4.03, durante el primer curso y que se considere que está relacionada con la medicación del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS 1: Efectos adversos (AEs) relacionados con el medicamento que provocan una reducción de la dosis o la suspensión de la administración durante el periodo de tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de BI 836880 administrado semanalmente mediante perfusión intravenosa, así como determinar la dosis recomendada para la fase II.

OBJETIVO SECUNDARIO Proporcionar datos de seguridad preliminares.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1: Hasta 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1: Hasta 6 meses.

JUSTIFICACION La angiogénesis es la formación de vasos sanguíneos nuevos en la vasculatura preexistente y es un proceso clave en el crecimiento tumoral. Las vías Ang2/Tie2 y VEGF/VEGFR2 se han identificado como vías clave en la mediación de la angiogénesis tumoral. En numerosos estudios se han descrito mayores niveles de VEGF en una serie de neoplasias malignas en humanos y los niveles de expresión del VEGF se han correlacionado con niveles de escasa supervivencia.Por otro lado, los estudios en ratones han demostrado que Ang2, un ligando del receptor Tie2, controla la remodelación vascular al habilitar las funciones de otros factores angiogénicos, como el VEGF. Ang2 se expresa principalmente por las células endoteliales, en gran medida inducidas por hipoxia y otros factores angiogénicos, y se ha demostrado que regulan la plasticidad de los vasos tumorales, lo que permite que los vasos sanguíneos respondan al VEGF y FGF2.
Por desgracia, la actividad antitumoral de los bloqueadores del VEGF y Ang2 por separado no es duradera y solo un número limitado de pacientes se benefician de dichos tratamientos. Se requieren nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el desenlace de pacientes con cáncer metastásico/avanzado.
Los datos de los estudios preclínicos demuestran que se puede conseguir una mejoría de la eficacia mediante la combinación de la inhibición de VEGF y Ang2, lo que respalda las pruebas de BI 836880 en seres humanos con el objetivo de que mejoren el desenlace de los pacientes. Con este fin, el primer paso para este programa de desarrollo clínico es definir el perfil de seguridad de BI 836880 y la dosis recomendada de fármaco, objetivos del presente estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 50.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/04/2016. FECHA DICTAMEN 31/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 31/03/2016. FECHA INICIO REAL 04/11/2016. FECHA FIN ESPAÑA 31/07/2019. FECHA FIN GLOBAL 31/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/11/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Boehringer Ingelheim España, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/ Prat de la Riba, 50 08174 Sant Cugat del Vallès. PERSONA DE CONTACTO Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG - QRPE PSC CT Information Disclosure. TELÉFONO +34 93 404-5100. FAX +34 93 404-5580. FINANCIADOR Boehringer Ingelheim España, S.A. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2016. FECHA CIERRE 18/12/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BI 836880. CÓDIGO -. DETALLE Continuous treatment in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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