Ensayo clínico de fase Ib/II, multicéntrico, abierto y aleatorizado de BI 836845 en combinación con enzalutamida frente a enzalutamida en monoterapia, en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC) que haya progresado al tratamiento con quimioterapia basada en docetaxel y abiraterona.

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004011-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO BI 836845 más enzalutamida en cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase Ib/II, multicéntrico, abierto y aleatorizado de BI 836845 en combinación con enzalutamida frente a enzalutamida en monoterapia, en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC) que haya progresado al tratamiento con quimioterapia basada en docetaxel y abiraterona.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de próstata.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente presenta una confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma de próstata.
2. Varones de ? 18 años de edad.
3. Pacientes con signos radiográficos de cáncer de próstata metastásico (estadio M1 o D2). Metástasis a distancia evaluables mediante gammagrafía ósea, TC o RM en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
4. Pacientes con un nivel de PSA ? 20 ng/ml.
5. Pacientes con castración quirúrgica o química previa con un nivel de testosterona sérica de < 50 ng/ml. Si el método de castración empleado son agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH), el paciente debe estar dispuesto a continuar usando agonistas de LHRH durante el tratamiento del protocolo.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.
7. Función del ventrículo cardíaco izquierdo con fracción de eyección en reposo > 50 %, determinado mediante ECHO o MUGA.
8. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1500/?l.
9. Hemoglobina ? 9 g/dl.
10. Plaquetas ? 100.000/?l.
11. Bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de normalidad (ULN).
12. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ? 2,5 veces el ULN (o ? 5 veces el ULN si existen metástasis hepáticas).
13. Creatinina ? 1,5 veces el ULN.
14. Cociente internacional normalizado (INR) ? 1,4 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ? 5 segundos superior al ULN (a menos que el paciente reciba tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante a dosis completa son elegibles siempre que cumplan todos los demás criterios, reciben una dosis estable de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (excepto warfarina o anticoagulantes cumarínicos, que no están permitidos).
15. Glucosa plasmática en ayunas < 8,9 mmol/l (< 160 mg/dl) y HbA1c < 8,0 %.
Criterios de inclusión solo para los pacientes que se incluyen en la fase Ib de escalado de dosis y en la fase II:
16. Pacientes que presenten progresión de la enfermedad durante, o después, del tratamiento con docetaxel y que hayan recibido al menos 12 semanas de tratamiento y en los que, en opinión del investigador, existan pocas posibilidades de obtener un efecto beneficioso significativo del tratamiento adicional con docetaxel o que no toleraran el tratamiento con este fármaco.
17. Pacientes que presenten progresión de la enfermedad durante, o después, del tratamiento con abiraterona en cualquier contexto.
18. Los pacientes deben presentar progresión de la enfermedad definida como al menos una de las siguientes:
a. Progresión de enfermedad medible: usando los criterios convencionales sobre tumores sólidos RECIST 1.1.
b. Progresión determinada mediante gammagrafía ósea: al menos dos lesiones nuevas en la gammagrafía ósea, junto con un incremento de los niveles de PSA, según lo descrito en el apartado c siguiente.
c. Aumento del nivel de PSA: al menos dos valores crecientes de PSA consecutivos con respecto al valor de referencia (PSA n.º 1) determinados con al menos una semana de diferencia. La tercera determinación del PSA (PSA n.º 3) deberá ser superior a la determinación n.º 2 del PSA; en caso que no sea así, se deberá realizar una cuarta determinación del PSA (PSA n.º 4) y esta debe ser superior a la determinación n.º 2 del PSA.
Criterios de inclusión solo para los pacientes que se incluyen en la cohorte de expansión de fase Ib:
19. Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento continuo con enzalutamida y mostrar un aumento del nivel de PSA: al menos dos valores crecientes de PSA consecutivos con respecto al valor de referencia (PSA n.º 1) determinados con al menos una semana de diferencia. La tercera determinación del PSA (PSA n.º 3) deberá ser superior a la determinación n.º 2 del PSA; en caso que no sea así, se deberá realizar una cuarta determinación del PSA (PSA n.º 4) y esta debe ser superior a la determinación n.º 2 del PSA.
20. Tejido tumoral de archivo disponible antes de la inclusión para análisis farmacogenómico.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El criterio de exclusión 1 no se aplica a los pacientes incluidos después de la aprobación de la versión 3 del protocolo (o versiones posteriores).
2. El criterio de exclusión 2 no se aplica a los pacientes incluidos después de la aprobación de la versión 3 del protocolo (o versiones posteriores).
3. Tratamiento previo con agentes dirigidos a la vía IGF y/o IGFR.
4. Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes tratamientos en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio: quimioterapia, inmunoterapia, tratamientos biológicos, tratamiento molecular dirigido, tratamiento hormonal dirigido (excepto agonistas de LHRH), radioterapia (excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o por lesiones líticas en riesgo de fractura que pueda finalizarse en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio).
5. Uso de un fármaco experimental en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o de forma concomitante con este estudio.
6. Pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C8, inductores de CYP2C8, en las 2 semanas anteriores al inicio el tratamiento del estudio.
7. Prolongación del intervalo QTcF > 450 ms o prolongación del intervalo QT considerada clínicamente relevante por el investigador (p. ej., síndrome congénito de prolongación del intervalo QT). El intervalo QTcF se calculará como la media de los 3 ECG obtenidos en la selección.
8. Pacientes con tumores neuroendocrinos o de células pequeñas.
9. Pacientes con diagnóstico o sospecha de metástasis leptomeníngea.
10. Hipertensión no controlada o controlada de forma deficiente.
11. El criterio de exclusión 11 no se aplica a los pacientes incluidos después de la aprobación de la versión 5 (o posteriores) del protocolo.
12. Diagnóstico de infección relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
13. Pacientes con epilepsia, convulsiones o factores de riesgo para padecer convulsiones, según el criterio del investigador.
14. Pacientes que no sean capaces de cumplir el protocolo, según el criterio del investigador.
15. Alcoholismo o drogadicción activos, según el criterio del investigador.
16. Antecedentes de alergia a los anticuerpos monoclonales humanos.
17. Los pacientes sexualmente activos y que no quieran utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., uso de preservativo más espermicida para los varones participantes, más otro método anticonceptivo, como implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos, para las parejas de los participantes) durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la finalización del tratamiento activo. Los varones que no acepten no donar esperma durante el tratamiento con el fármaco del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
Criterios de exclusión solo para los pacientes que se incluyen en la fase Ib de escalado de dosis y en la fase II:
18. No podrán participar los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con enzalutamida en cualquier contexto.
Criterio de exclusión solo para los pacientes que se incluyen en la cohorte de expansión de fase Ib:
19. No podrán participar en la cohorte de expansión aquellos pacientes que hayan recibido quimioterapia previa basada en taxanos o tratamiento con abiraterona en cualquier contexto.
Criterio de exclusión adicional para los pacientes que se someten a la biopsia tumoral:
20. Para los pacientes que se someten a la biopsia tumoral, antecedentes de episodio hemorrágico hereditario o episodio hemorrágico mayor importante en los últimos 6 meses, según el criterio del investigador.
A partir de la aprobación de la versión 3 del protocolo (o versiones posteriores), también se aplican los siguientes criterios de exclusión adicionales:
Para todos los pacientes:
21. Neoplasias malignas previas o concomitantes en otra localización, a excepción de los siguientes casos:
a.) Carcinoma basocelular benigno
b.) Carcinoma benigno de células transicionales de la vejiga de grado bajo
c.) Cualquier otra neoplasia maligna tratada de forma efectiva y en remisión durante más de 5 años y que se considere curada
Solo para los pacientes que se incluyen en la Fase Ib de escalado de dosis y Fase II:
22. Pacientes que hayan recibido más de dos pautas anteriores de quimioterapia citotóxica, sin docetaxel, para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC).
23. Pacientes que hayan recibido un tratamiento basado en taxanos o abiraterona, en las 4 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Número de pacientes con toxicidades limitadas por la dosis (escalado fase Ib)

2. Dosis máxima tolerada (escalado fase Ib)

3. Respuesta del PSA: definida como una reducción en el valor del PSA > 50 % confirmada con una segunda evaluación con de 3 a 4 semanas de diferencia(expansión fase Ib)

4. Supervivencia libre de progresión (PFS) radiológica: definida como el periodo desde la aleatorización hasta que se observa progresión de la enfermedad en función de la evaluación del investigador en el hueso, en función de los criterios PCWG2, o o el tejido blando, en función de los criterios RECIST 1.1. modificados cuando proceda, o muerte (fase II).

VARIABLES SECUNDARIAS 1: Cambios en la respuesta de las células tumorales circulantes (CTC): reducción de las CTC en comparación con el periodo basal en al menos un momento después del tratamiento, definida como una reducción de CTC de ? 5 a < 5 células por 7,5 ml de sangre (expansión fase Ib)

2: Supervivencia libre de progresión (PFS) radiológica: definida como el periodo desde la aleatorización hasta que se observa progresión de la enfermedad en función de la evaluación del investigador: o en el hueso, en función de los criterios del grupo de trabajo Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), o o el tejido blando, en función de los criterios RECIST 1.1. modificados o muerte

3: Supervivencia global: definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa (fase II)

4: Tiempo hasta la progresión del PSA: definido como la fecha en la que se documenta un incremento del 25 % o mayor del PSA, y un incremento absoluto de 2 ng/ml o más con respecto al valor mínimo (confirmado con un segundo valor 3 semanas o más después) (fase II)

5: Reducción máxima en el PSA: en comparación con el periodo basal que se produzca en cualquier momento después del inicio del tratamiento (fase II)

6: Porcentaje de variación del PSA en la semana 12: desde el periodo hasta la semana 12 de tratamiento (fase II)

7: Respuesta del PSA: definida como una reducción en el valor del PSA > 50 % (confirmada con una segunda evaluación con de 3 a 4 semanas de diferencia) (fase II)

8: Cambios en la respuesta de las células tumorales circulantes (CTC): reducción de las CTC en comparación con el periodo basal en al menos un momento después del inicio del tratamiento, evaluado de forma independiente mediante la reducción de CTC de ? 5 a < 5 células por 7,5 ml de sangre (fase II)

9: Cambios en la respuesta de las células tumorales circulantes (CTC): reducción de las CTC en comparación con el periodo basal en al menos un momento después del inicio del tratamiento, evaluado de forma independiente mediante el cambio máximo en la cifra de CTC en comparación con el periodo basal que se produzca en cualquier momento después del inicio del tratamiento (fase II)

10: Supervivencia libre de progresión (PFS) radiológica: definida como el periodo desde la aleatorización hasta que se observa progresión de la enfermedad en función de una revisión central: o en el hueso, en función de los criterios del grupo de trabajo Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), o o el tejido blando, en función de los criterios RECIST 1.1. modificadoscuando proceda o muerte (fase II).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el perfil de seguridad y tolerabilidad de enzalutamida en combinación con BI 836845 y evaluar la actividad anti-tumoral del tratamiento de combinación, frente a enzalutamida sola, en pacientes con CRPC.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinación de la respuesta del PSA y de la progresión junto con la actividad antineoplásica; cambios en las células tumorales circulantes (CTC); además de la determinación de la supervivencia global (solo en la fase II del estudio).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1: 6 meses

2: 6 meses

3: Hasta 3 años

4: Hasta 3 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1: Hasta 3 años

2: Hasta 3 años

3: Hasta 3 años

4: Hasta 3 años

5: Hasta 3 años

6: Hasta 3 años

7: Hasta 3 años

8: Hasta 3 años

9: Hasta 3 años

10: Hasta 3 años.

JUSTIFICACION El cáncer de próstata posee una alta incidencia en la sociedad y ésta aumenta con la edad, con lo que la prevalencia de esta enfermedad probablemente continuará creciendo a medida que aumente la edad de la población. Aunque el tratamiento de privación de andrógenos produce una eficacia transitoria, la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata metastásico en última instancia mueren debido a la enfermedad. Estos aspectos subrayan la necesidad imperiosa de articular tanto sustentos genéticos como nuevas dianas terapéuticas en el cáncer de próstata. Durante la progresión de la enfermedad, el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) utiliza cada vez más vías de rescate para evadir los intentos terapéuticos de bloquear el crecimiento. La vía del receptor de andrógenos (AR) participa en múltiples mecanismos que pueden dar lugar a la progresión, incluida la activación de AR a través de la interacción cruzada de vías de transducción de señales, como el eje de IGF. De hecho, un conjunto importante de datos ha vinculado la activación del eje de IGF con la progresión del CRPC. Los estudios preclínicos han respaldado este enfoque usando una serie de inhibidores de la vía IGF. Por otro lado, Enzalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes con CRPC que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia basada en docetaxel. Por tanto, en conjunto, estos estudios indican que actuando de forma doble sobre las vías IGF y AR con BI 836845 y enzalutamida se pueden ofrecer beneficios terapéuticos sinérgicos para el cáncer de próstata. En estas condiciones, el presente estudio evaluará la seguridad y la actividad antineoplásica de enzalutamida en combinación con BI 836845, en comparación con enzalutamida administrada en monoterapia, en pacientes con CRPC que han recibido tratamiento previo con docetaxel y abiraterona y en los que éstos han fracasado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 152.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 24/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2015. FECHA INICIO REAL 02/12/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Boehringer Ingelheim España, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Prat de la Riba, 50 08174 Sant Cugat del Vallès. PERSONA DE CONTACTO Boehringer Ingelheim - QRPE PSC CT Information Disclosure. TELÉFONO +34934045100. FAX +34934045580. FINANCIADOR Boehringer Ingelheim España, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 6: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: Institut Català d´Oncologia L´Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d´Oncologia L´Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Institut Català d´Oncologia L´Hospitalet (ICO). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO BI 836845. DETALLE Patients will continue treatment until disease progression, undue toxicities, or discontinuation for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ENZALUTAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi 40 mg soft capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Xtandi 40 mg soft capsules. DETALLE Patients will continue treatment until disease progression, undue toxicities, or discontinuation for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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